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患者男性，82岁，因发热7天，于2010-7-22入院。患者7天前感冒后出现发热，初起为午后低热，体温37.5～38℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，在当地医院治疗（具体不详）后体温可降至正常。但发热症状反复，体温波动于36.7～38.5℃，在外院查WBC 14.23×10 9 /L，Neu% 83.3%，Hb 97g/L，PLT 722×10 9 /L。为进一步治疗转入我科。患者病程中无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻及尿频尿急、尿痛，无关节疼痛，无皮疹，无盗汗，全身较疲倦，精神、胃纳欠佳，大小便正常。
既往史 否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史，无手术、外伤史，否认药物、食物过敏史，否认输血史。
个人史 否认疫水、疫区接触史，无烟酒等不良嗜好。
婚育史、家族史无特殊。
1．发热查因：慢性粒细胞白血病？类白血病反应？
2．肺部感染。
T 37.1℃，P 80次/min，R 18次/min，Bp 121/55mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，呼吸平顺，自动体位，对答切题，检查合作。皮肤黏膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无畸形，双侧瞳孔等圆等大，对光反射存在。颈无抵抗，气管居中，甲状腺无肿大。双侧胸廓对称，胸骨无压痛，双肺呼吸音正常，未闻及干湿啰音。心界不大，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹平、软，未及包块，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，肝区、双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音存在。脊柱四肢无畸形，活动、肌力正常。生理反射存在，病理反射未引出。
血常规 WBC 15.1×10 9 /L，Neu 12.3×10 9 /L，RBC 3.78×10 12 /L，Hb 98g/L，PLT 715×10 9 /L。
其他化验检查 肝功能、生化、肾功能、免疫固定电泳未见异常；乙肝两对半+其他肝炎病毒检查阴性。
免疫功能检查 球蛋白32g/L，白球比值1.26，IgG 16.8g/L，IgA 3.81g/L，IgM 0.77g/L，C3 1.02g/L，C4 0.278g/L，CH50 62U/L，血 β 2 -微球蛋白3.66mg/L。
凝血功能 PT 13.3s，APTT 34.7s，纤维蛋白原2.56g/L，TT 22.5s，D-二聚体（ELISA法）710ng/mL。
B超检查 肝内未见占位病变，血流未见异常。符合胆囊多发性结石声像。胆总管上段未见明显扩张。脾脏长径偏大。胰腺不大。
PET-CT检查 双肺模糊影，糖代谢增高，双侧胸腔少量积液，考虑炎症。纵隔多发淋巴结增大，糖代谢增高。全身骨髓糖代谢普遍增高，建议骨髓穿刺。左侧肾上腺内侧结节样增粗，糖代谢增高（图37）。
图37 PET-CT结果
纤支镜取纵隔淋巴结活检 （4R淋巴结）可见灶性纤维素性坏死及淋巴细胞、组织细胞，未见肿瘤细胞。
骨髓涂片检查 有核细胞增生明显活跃，G:E=12.18:1；粒系增生明显活跃，占89.33%，以中晚幼、杆状、分叶粒细胞为主，原粒细胞5%，嗜碱细胞0.7%；红系占7.33%，巨核细胞易见，淋巴细胞减少，未见淋巴瘤细胞。血片示中性粒细胞增多，可见较多中晚幼粒细胞，原粒细胞0.7%；NAP积分为51，阳性率36%。诊断为慢性髓细胞性白血病（慢性期）。
骨髓活检病理报告 送检骨髓增生活跃，粒红比例增高，粒系增生为主，多为偏成熟阶段细胞，嗜酸性粒细胞增多，红系散在分布，以中晚幼以下阶段细胞居多，巨核细胞易见，多为分叶核细胞。组织改变考虑为骨髓增殖性疾病，建议临床进一步检查（图38）。
图38 骨髓活检结果
染色体核型分析 46（XY）t（9；22）（q34；q11）。
PCR检测 BCR-ABL P210型融合基因阳性。JAK2/V617F基因阴性。
通过血常规、骨髓细胞学检查、染色体核型分析及BCR-ABL融合基因检测，确诊为慢性髓细胞性白血病（慢性期），给予伊马替尼（格列卫）每天400mg口服治疗，2周后WBC下降至5.7×10 9 /L；以后继续口服伊马替尼，定期复查血常规，WBC（5.7～9.4）×10 9 /L，RBC（3.11～4.1）×10 12 /L，Hb 96～99g/L，PLT（300～594）×10 9 /L。3个月后复查骨髓显示有核细胞增生活跃，粒系、红系及巨核细胞增生、分类大致正常；BCR-ABL融合基因检测阴性。但6个月后患者因发现浅表淋巴结肿大而再次入院。入院时查体右侧腋窝可触及肿大淋巴结，大小约为3.5cm×3cm，左侧腹股沟可触及肿大淋巴结，大小约为4.5cm×3.5cm，无压痛，质软，活动度尚可，与周围组织边界清。脾未触及，双下肢轻度凹陷性浮肿。其他查体未见明显异常。
复查血常规示WBC 9.2×10 9 /L，RBC 3.78×10 12 /L，Hb 97g/L，PLT 623×10 9 /L。
诊断疑点
1．确诊慢性髓细胞性白血病（慢性期）后，患者一直口服伊马替尼治疗，无发热、骨痛、肝脾肿大等临床表现，定期复查血常规大致正常，3个月前复查骨髓大致正常，BCR-ABL融合基因转阴，说明伊马替尼治疗效果良好，近期出现浅表淋巴结肿大难以用慢性粒细胞急性变解释。
2．患者在初诊时，PET-CT检查就发现有纵隔淋巴结肿大，糖代谢增高。虽然当时进行纵隔淋巴结活检，病理学检查未见到任何肿瘤细胞，但近期患者出现右腋窝及左腹股沟淋巴结无痛性进行性肿大，有必要进一步明确病因。
进一步分析及诊断 基于上述疑点，我们对患者进行了全面的复查。
天门冬氨酸氨基转移酶30U/L，肌酸激酶81U/L，LDH 582U/L，羟丁酸脱氢酶495U/L，尿酸488μmol/L，碱性磷酸酶63U/L。
胸片 双下肺后基底段慢性支气管；主动脉硬化，心影无增大；左膈局部膨升，右膈未见异常。
CT检查 符合慢性支气管炎、肺气肿、双上肺纤维钙化性肺结核；双下肺、右中肺外侧段多发性慢性感染；肝S8小钙化灶；肝S3小囊肿；胆囊泥沙样结石；中上纵隔、腹膜后、双侧腹股沟多发增大淋巴结。
腹股沟淋巴结活检 淋巴结正常结构消失，瘤细胞弥漫分布，免疫组化示LCA阳性，CD20阳性，CD79α阳性，PAX-5阳性，BCL-2阳性，MUM1阳性，BCL-6阳性，KI-67约75%阳性，TdT阴性，Cyclin D1阴性，CD10阴性，CD3、CD5散在阳性。诊断：非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞性（非生发中心来源）（图39）。
图39 腹股沟淋巴结病理
骨髓涂片报告 有核细胞增生明显活跃，粒系、红系及巨核细胞大致正常，可见有空泡的异常淋巴细胞；血涂片可见原粒细胞1%，中幼粒细胞2%，嗜碱细胞2%，淋巴瘤细胞7%。
骨髓活检病理报告 骨髓增生极度活跃，可见多量散在及小片状分布的肿瘤细胞分布，免疫组化示大细胞CD20强阳性、PAX5强阳性、BCL强阳性、BCL-6阳性、CD10阳性、MUM1阳性；CD3及CD5极个别小细胞阳性、MPO散在个别细胞阳性、CD34阴性、CD117阴性、TdT阴性，符合弥漫大B细胞性淋巴瘤累及骨髓。
根据患者的临床表现、病理学及其他实验室检查，确诊为慢性髓细胞性白血病（慢性期）合并非霍奇金淋巴瘤。
继续予以伊马替尼口服治疗，并加用R-CHOP方案化疗。经过1个疗程的治疗后，患者腋窝及腹股沟淋巴结较前明显缩小，大小约1cm×1.5cm，质软，活动度尚可。现患者仍在维持化疗中。
1．慢性髓细胞性白血病（慢性期）。
2．非霍奇金淋巴瘤（DLBLC型），Ⅳ（A）期。
两种或两种以上不同类型的血液肿瘤出现在同一个患者身上并不多见，其发生的机理有以下几种可能性：①与某些药物的治疗有关，如烷化剂、鬼臼苷类等；②髓系和淋巴系共同来源于一个多能造血干细胞，之间存在一定的内在联系；③由于机体免疫监护功能低下，在同一时期内出现两种恶性克隆细胞增生而未能被清除；④细胞遗传学异常，染色体损伤后发生多种基因突变或激活多种癌基因，进而导致不同系谱来源的细胞产生异常克隆性增生，形成多种肿瘤。
慢性髓细胞性白血病加速期的典型表现为：①不明原因发热、贫血、出血加重和（或）骨骼疼痛；②脾进行性肿大；③非药物引起的血小板进行性减少或增高；④外周血和（或）骨髓中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＞10%；⑤外周血嗜碱粒细胞＞20%；⑥骨髓中有显著胶原纤维增生；⑦出现Ph1染色体以外的其他染色体异常；⑧对传统的抗慢性粒细胞白血病（慢粒）药物无效；⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇/集落比值增高。尚有20%～25%的患者无明显加速期阶段而直接进入急变期。急变期则具备下列之一的诊断条件：①原始粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞或原始单核细胞+幼稚单核细胞在外周血或骨髓中＞20%；②外周血中原始细胞+早幼粒细胞＞30%；③骨髓中原始细胞+早幼粒细胞＞50%；④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。
本例患者诊断为慢性髓细胞性白血病（慢性期），一直持续予以伊马替尼口服治疗，并定期回院复查，用药3个月后BCR-ABL融合基因转为阴性，说明患者靶向治疗的效果满意。然而患者在血液学及分子生物学CR的情况下，逐渐出现右腋窝及左腹股沟出现淋巴结无痛性肿大，难以用慢粒疾病进展解释。经淋巴结活检及骨髓病理检查，确诊为弥漫大B细胞性淋巴瘤（非生发中心来源）。结合患者初诊时PET-CT检查就发现有纵隔淋巴结肿大，糖代谢增高，故推测该患者同时罹患慢性髓细胞性白血病和淋巴瘤的可能性大。经过伊马替尼维持靶向治疗及联用R-CHOP方案化疗，患者血象正常，淋巴结明显缩小，说明疗效显著。
本病例有两点经验值得临床医生重视：①同一患者出现不能用原发肿瘤解释的新肿块时，应及时进行活检，以利明确鉴别是否为第二肿瘤；②多次、多部位淋巴结活检可以提高淋巴瘤的确诊率。
[1] Blonk MC, van der Valk P, Beverstock GC, et al. Sequential development of peripheral T-cell lymphoma in course of chronic myelogenous leukemia[J]. Cancer,1990,66(6): 1198-1203.
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广州医科大学附属第一医院肿瘤血液中心 黄海彬 谭获