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患者男性，60岁。因“反复活动后气促2年余，发现白细胞升高3个月余”于2011-08-31入我院血液科。患者于2年余前无明显诱因开始出现活动后气促，未予重视，3个月前因气促加重就诊，查血常规示WBC 169.3×10 9 /L，Neu% 84.4%，淋巴细胞3%，Hb 97g/L；肾功能检查示BUN 24.8mmol/L，Cr 640.2μmol/L，尿酸1206.9μmol/L、骨髓检查提示感染性骨髓象，骨髓片中易见组织细胞吞噬杂质现象；心脏彩超示左房增大，肺动脉高压；上腹部CT示肝大，脾大，门静脉主干增宽，左肾多发小结石，腹主动脉硬化；查BCR-ABL融合基因阴性。予水化、碱化尿液、降白细胞（羟基脲）、抑制尿酸形成、抗心衰、抗感染治疗后，复查血常规示WBC 2.99×10 9 /L，Hb 89g/L，PLT 83×10 9 /L，肾功能检查示BUN 18mmol/L，Cr 158.5μmol/L，出院后未继续治疗。10天前患者因排肉眼血尿就诊，查血常规示 WBC 171.4×10 9 /L，Neu%80%，Hb 105g/L，PLT 206×10 9 /L，肾功能检查示BUN 15.16mmol/L，Cr 365.5μmol/L，LDH 743.2U/L；泌尿系CT示肝包膜积液，脾肿大，双肾及左侧输尿管下段结石并双肾积液，前列腺钙化。予抗感染、强心、利尿、营养心肌、降白细胞等治疗后，复查血常规示WBC 6.48×10 9 /L，Neu% 92.9%，Hb 97g/L，PLT 62×10 9 /L，现为进一步诊治入我院。
既往史 有高血压病史9年，Bp最高190/100mmHg，不规则服药治疗，血压控制不详。否认糖尿病、心脏病等病史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，无手术、外伤史，否认药物、食物过敏史，否认输血史。
个人史 否认疫水、疫区接触史，吸烟史40余年，约10根/天，无嗜酒。婚育史、家族史无特殊。
入院前外院检查结果
2011-6-01外院：BUN 24.8mmol/L，Cr 640.2μmol/L，UA 1206.9μmol/L。
2011-8-21外院：BUN 15.16mmol/L，Cr 365.5μmol/L，LDH 743.2U/L。
2011-6-1外院：骨髓提示感染性骨髓象；骨髓片中易见组织细胞吞噬杂质现象；2011-6-13查BCR-ABL融合基因阴性。
2011-6外院：心脏彩超示左房增大，肺动脉高压。上腹部CT示肝大，脾大，门静脉主干增宽，左肾多发小结石，腹主动脉硬化。
2011-8外院：泌尿系CT示肝包膜积液，脾肿大，双肾及左侧输尿管下段结石并双肾积液，前列腺钙化。
1．白细胞升高查因：白血病？类白血病反应？
2．高血压病（3级，极高危组）。
T 36.6℃，P 80次/min，R 18次/min，Bp 110/68mmHg。神清，对答切题，自主体位，查体合作。中度贫血貌，全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑及出血点，无皮疹、溃疡，全身浅表淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音，肝肋下1cm可及，质韧，表面光滑，无触痛，脾肋下1cm可及，质韧，表面光滑，无触痛，肝肾区无扣痛，双下肢无水肿。
血常规
其他检查结果 BUN 11.5mmol/L，Cr 116μmol/L，LDH 190U/L，血脂正常；出凝血常规阴性，乙肝两对半、肝炎系列、HIV、梅毒阴性、大小便常规无异常；心梗组合脑钠素2822μg/mL；维生素B 12 1543.5μmol/L；2011-9-6 BUN 5.9mmol/L，Cr 129μmol/L，LDH 198U/L。
心脏彩超 示左右房及左室增大，左心室心尖部室壁增厚，主动脉瓣关闭不全（轻度），二尖瓣关闭不全（轻度），三尖瓣关闭不全（轻度），肺动脉高压（轻度），心包积液（少量），左心室收缩功能正常。
腹部B超 肝大、脾大；前列腺大小正常，前列腺钙化，胆囊、胰腺、双肾、膀胱、双输尿管超声未见异常。
胸片 考虑双肺间质性改变，心影增大，未排除心肌疾患。
心电图 心房纤颤，ST-T改变，左心室高电压。
骨髓检查 2011-9-1骨髓增生减低，粒系比例减低，未见巨核细胞，血小板少，铁染色示缺铁，NAP阳性率80%，积分220；骨髓液BCR-ABL融合基因阴性。
2011-9-8骨髓增生明显活跃，粒系比例增高，可见巨核细胞，血小板不少，外周血白细胞数增高，NAP阳性率98%，积分286。
诊断疑点
1．患者慢性中性粒细胞白血病诊断是否明确，下一步需要完善的检查。
2．慢性中性粒细胞白血病与类白血病反应、慢性粒细胞白血病（CML）的鉴别。
进一步分析及诊断 对于疑点1，根据2000年WHO国际血液分类标准中提出慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL）的诊断标准为：①外周血白细胞增多≥25×10 9 /L，杆状与分叶核细胞＞0.80，幼稚细胞（早幼粒、中幼粒和晚幼粒）＜0.10，原粒＜0.01；②骨髓象示粒细胞增生，成熟正常，原粒细胞＜0.05，成熟中性粒细胞增加；③肝脾肿大；④无中性粒细胞增多的其他病因，如生理性、感染/炎症、肿瘤，如有，应有细胞遗传学或分子学髓系细胞克隆性；⑤Ph染色体、BCR-ABL融合基因阴性；⑥无其他骨髓增生性疾病，无异常巨核细胞增生、无网状蛋白或胶原纤维化和红细胞形态异常（除外慢性特发性骨髓纤维化），红细胞数量正常（除外真性红细胞增多症），无成熟大巨核细胞增生，PLT ＜600×10 9 /L（除外特发性血小板增多症）；⑦无骨髓增生异常综合征和骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，单核细胞＜1×10 9 /L，无粒系病态造血及其他髓系病态造血。本病例患者基本符合WHO的CNL诊断标准，诊断明确。
对于疑点2，CNL与类白血病反应的鉴别：感染、慢性炎症可引起中性粒细胞增多，恶性肿瘤引起的中性粒细胞增多表示肿瘤已为晚期，尤其肺癌多见，诊断多不困难，但要注意极少数肿瘤起病隐匿，先有类白血病反应表现，但多在随访期间发现肿瘤，肿瘤引起的类白血病反应常与副癌综合征所致的细胞因子如粒细胞集落刺激因子等水平明显增高有关，因此诊断CNL时必须排除上述因素。CNL与CML的区别主要在于，CML患者白细胞明显增高，多伴有脾大，但外周血幼稚粒细胞明显增多，NAP阴性或明显减低，尤其是Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性，鉴别并不困难。
患者于2011-09-16开始口服羟基脲，期间定期复查血常规，根据血象情况调整羟基脲用量，后随访至2011-12-31，患者口服羟基脲0.5g，每天1次治疗，2011-12-20复查血常规示WBC 5.4×10 9 /L，肝肾功能正常。
1．慢性中性粒细胞白血病。
2．高血压病（3级，极高危组）。
慢性中性粒细胞白血病是一种罕见的特殊类型骨髓增殖性疾病，起病隐匿，进展缓慢，以老年人多见，发病年龄通常＞50岁。长期以来国内外无统一诊断标准，国内医院多参照2000年WHO国际血液分类标准中提出的诊断标准，与之前提出的诊断要点相比，不再突出强调NAP积分、血尿酸、维生素B升高的因素。诊断时应注意排除类白血病反应、慢性粒细胞白血病、慢性粒-单核细胞白血病、浆细胞疾病相关的中性粒细胞增多等。
目前治疗CNL的效果仍不理想。一般认为有明显贫血、出血、白细胞增多伴脾脏明显肿大时可采用化疗，对无症状患者可暂不化疗。由于患者多为老年，现常用的方案为细胞毒药物，如羟基脲、白消安、6-巯基嘌呤等单药应用，尤其是羟基脲可使80％患者获得临床反应（白细胞减少，脾脏缩小），疗效维持中位时间12个月（4～87个月），较为强烈的联合化疗较少使用。干扰素能明显提高疗效，达到临床缓解，延长患者的生存期，但副作用较大，不少患者难以耐受。对于年轻患者进行异基因造血干细胞移植已有报告并获成功，该方案是达到治愈目的唯一途径。该病预后较差，Reilly统计33例的CNL，中位生存期30个月，5年生存率仅28％。死亡原因为颅内出血、疾病进展、感染、急性变等。
发生机制 CNL患者不明原因的中性粒细胞增生，最终演变成为不可控制的增生或是AML变，符合MPD的临床过程。MPD是克隆增殖性疾病，如典型CML伴有特征性染色体改变t（9；22），真性红细胞增多症（PV）、骨髓纤维化（MF）、原发性血小板增多症（ET）具有+8、+9、+21、20q-等克隆性染色体异常，而在真正的CNL中，文献报道的33例患者中37%具有MPD常见的染色体异常，包括+8、+21、20q-、t（1;20）等异常，最常见的异常是累及20号染色体，有4例报道，其中3例为20q-，且全部为初诊时发现。推测可能有一假定的肿瘤抑制基因定位于此。20q-缺失的区域介于SRC和D20S17之间的15nm 范围内，在该区域已鉴定了3个基因，分别为PLC1、肝细胞核因子-4、拓扑异构酶1基因，但这些基因可能与CNL发病无关。在已报道的病例中，仍有相当大的一部分患者诊断时并无核型异常，对于此类患者，确定其克隆性相当困难，但这并不表明没有遗传学改变，或许是由于仅存在亚显微水平的异常，以致常规细胞遗传学技术难以检测到染色体改变的缘故。Kwong等曾应用X连锁的次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因甲基化研究证明了1例CNL患者是单克隆性的。
CNL以持续成熟粒细胞增多为特征，出现这类细胞过度积聚的确切机制尚有待于进一步阐明，中性粒细胞自发凋亡减少导致细胞生存延长可能是部分原因。
综上所述，CNL是一种非常少见的MPD，诊断时要严格除外类似的疾病，细胞遗传学与分子生物学检查是非常必要的。治疗采用较温和的方法，首选药物为氢基脲，进一步探讨其发病机制有助于开发新的治疗策略。
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中山大学附属第一医院 陈美兰 李娟