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患者男性，39岁。因“发热10天，伴咳嗽6天，下肢浮肿2天”入院。患者于10天前无明显诱因出现发热，发热前常有寒战，最高体温可达到41℃，服用退热药后体温降至正常，但很快又上升。发热时伴头痛、头晕、食欲不振，热退后无不适，无腹泻、呕吐，无胸闷、气短，无鼻、齿龈出血，无关节疼痛等表现。6天前出现咳嗽，以干咳为主，有少许白痰，2天前开始下肢浮肿，为凹陷性，晨轻暮重，无咽痛，无面部浮肿。曾多次在当地医院就诊，均未查出发热原因。近来精神、睡眠均差，食欲极差，以发热时更甚，大便少，小便色黄如浓茶，体重无明显变化。
既往史 否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，无手术、外伤史，否认药物、食物过敏史，否认输血史。
个人史 否认疫水、疫区接触史，无吸烟、饮酒嗜好。婚育史、家族史无特殊。
发热查因：感染性疾病？急性肾炎？恶性血液病？结缔组织病？
T 39.7℃，P 100次/min，R 25次/min，Bp 83/53mmHg。神清，急性病容。全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑以及出血点，无皮疹、溃疡等，全身浅表淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，胸骨无压痛，心肺未查见异常，肝脾未触及肿大。四肢关节无肿胀，双下肢轻度凹陷性水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
入院时血常规 WBC 4.5×10 9 /L，Hb 87g/L，PLT 41×10 9 /L，Ret%1.10%，Neu%51.9%，淋巴细胞（Lym%）27.2%，单核细胞（Mo%）4.7%。
尿常规 蛋白1g/L，潜血阳性，RBC 50/μL，后复查恢复正常。
尿 β 2 -微球蛋白14057.2μg/L［（82±72）μg/L］；血清 β 2 -微球蛋白4325.2μg/L［（1731±287）μg/L］。
肾功能示BUN 9.2mmol/L，Cr 142μmol/L，后复查恢复正常。肝功能示ALT 26U/L，LDH 331 U/L，ALB 25.7g/L，TG 2.14mmol/L。
骨髓片 骨髓增生活跃，G=32.5%，E=10%，G:E=5.55:1；可见23％分类不明细胞，该类细胞大小不等，胞浆深蓝，核染色质偏粗，可见清晰巨大核仁，从形态上看与组织细胞及淋巴瘤细胞均有相似之处。涂片偶见噬血细胞。该类细胞组化染色示NAE和NBE染色，部分细胞弱阳性；POX、AS-DCE染色和PAS染色阴性。粒系增生尚活跃，以成熟粒细胞为主。红系增生减低。成熟红细胞中央淡染区扩大。全片未见巨核细胞。血小板散在分布（图33）。
血片 ①粒细胞核左移，偶可见幼稚粒细胞，未见分类不明细胞。②成熟红细胞中央淡染区扩大，计数100个白细胞未见有核红细胞。③血小板散在分布（图34）。
图33 骨髓涂片
图34 外周血涂片
流式细胞检测 骨髓有核细胞中淋巴细胞约占61％，其中NK细胞约占73.1％，淋巴细胞表达CD2阳性，CD7阴性为83.2％，CD3阴性，CD16阳性，CD56阳性为73.1％，HLA阴性，DR阳性为54.2％。T细胞亚群在正常范围。
染色体分析 正常核型（46，XY）。
骨髓活检 骨髓增生极度活跃，造血细胞少见，均以偏成熟阶段为主。骨小梁旁、骨髓腔内可见大片、簇状、弥散分布的异型细胞。胞体大，浆少，核膜厚，染色质细致，部分细胞可见核仁。
其他实验室检查 血和骨髓培养阴性；肥达试验、外斐试验、嗜异性凝集试验阴性；TB-抗体阴性，甲、乙、丙型肝炎病毒阴性；类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、大便、DIC检查正常。
胸片 心、肺、膈未见异常。
腹部B超 肝稍大，内未见占位病变。胆囊内光斑，符合胆囊息肉样病变声像。脾脏稍大，胰腺不大。符合右肾多发囊肿声像，左肾未见结石及积液。
上腹部CT 肝脏增大，门脉高压，少量腹水。脾脏增大、门脉期脾内多发低密度及腹膜后多个小淋巴结。双肾囊肿。
该患者入院初步诊断是发热查因，考虑感染的可能性大，给予以下治疗。
3月25～30日予头孢哌酮/舒巴坦+阿奇霉素抗感染治疗，共5天。
3月28～30日完善相关检查后，予地塞米松10mg减轻炎症反应，控制体温，体温正常2天后，再次出现高热，考虑激素无效即停用。
3月30至4月3日改用克倍宁、万迅抗感染治疗，共5天。
诊断疑点
1．患者经正规抗感染治疗10天，仍有高热，且相关病原学检测均为阴性，感染引起发热的证据不足。
2．患者用激素治疗，一度体温能恢复正常，但2天后仍然有高热，且风湿相关检测均阴性，考虑结缔组织病引起发热的可能性也不大。
3．患者入院时有发热伴双下肢浮肿，且尿常规和肾功能异常，考虑是否为急性肾炎，但1周后复查相关指标均恢复正常。
进一步分析及诊断 基于以上疑点，患者无感染、结缔组织病及急性肾炎引起发热的证据，考虑恶性血液病的可能性大，结合血象、骨髓象及流式细胞检测分析，诊断为侵袭性NK细胞白血病。
抗感染的同时，应用长春新碱2mg，第1、8、15天；地塞米松9 mg，第1～15天；吡柔比星30 mg，第1～3天联合化疗。化疗后第1～3天体温下降至正常，其他时间发热，用退热药物后体温只能暂时下降。血小板一直＜20×10 9 /L，贫血进行性加重，白细胞减低。化疗第18天复查骨髓：增生减低，G=23%，E＝10％，G:E=2.3:1。本片可见NK/T细胞明显增多，比例高达48％，甚至可见成片分布的该类细胞。粒系增生减低，红系增生减低，全片未见巨核细胞，血小板散在分布。血涂片示粒细胞减少，可见NK/T细胞（3％）（图35、图36），提示化疗效果不佳，第20天加用环磷酰胺1g，出现高热而无明确感染征象，消瘦，全血减少，肝功能损害，因经济原因第28天出院回家，回家后第2天死亡。
图35 治疗后骨髓涂片
图36 治疗后外周血涂片
侵袭性NK细胞白血病。
侵袭性NK细胞白血病（Aggressive NK-cell leukemia，ANKL）又称NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病。1990年Immamura等首次提出ANKL。1997年WHO将NK细胞恶性疾病分为：①前体NK细胞恶性疾病，主要指原始NK细胞淋巴瘤/白血病；②成熟NK细胞恶性疾病，主要包括侵袭性NK细胞白血病（ANKL）和结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）。ANKL属于成熟NK细胞疾病，以前称为NK细胞型大颗粒淋巴细胞白血病，该型高发于亚洲人群，主要影响年轻人，一般发病年龄＜40岁，以发热、肝脾肿大和淋巴结肿大常见。病程进展迅速，预后差，总生存期2个月。病程中常出现肝功能损害、弥散性血管内凝血和噬血细胞综合征，终末期尤为明显。
目前国内外对ANKL尚无统一的诊断标准，较公认的诊断标准为：①常有发热及肝、脾、淋巴结肿大；②中性粒细胞减低、贫血和血小板减少，外周血淋巴细胞增多，多为大颗粒淋巴细胞，但大颗粒淋巴细胞不是诊断的必要条件；③骨髓穿刺和病理活检可见大颗粒淋巴细胞浸润；④免疫表型为CD2阳性、表面CD3阴性、胞质CD3阳性、CD16阳性、CD56阳性和CD57阴性，无TCR重排；⑤EB病毒抗体阳性，或原位杂交显示大颗粒淋巴细胞中可见EB病毒mRNA；⑥没有特异染色体异常，del（6）（q21q25）是较多见的核型异常；⑦排除其他反应性大颗粒淋巴细胞增多症。
ANKL的许多特性与结外NK/T淋巴瘤（ENK/TL）有相似性，如主要见于亚洲人群，发病与EB病毒感染有关，瘤细胞胞质中有嗜天青颗粒，相同的免疫表型特征和基因型，有人推测ANKL可能是ENK/TL的白血病期，但二者存在以下主要区别：①ANKL的发病年龄低于ENK/TL，主要见于年轻人，亦可见于儿童；②ENK/TL外周血和淋巴结受累罕见，而ANKL则较常见；③ANKL瘤细胞群一致性更好；④ANKL是一种预后极差的疾病，而ENK/TL是一种对放疗和化疗敏感的局灶性疾病。另一种需与ANKL鉴别的疾病是惰性（慢性）NK细胞淋巴细胞增多症，后者常见于西方人，成年人多见，男性发病多于女性，临床进展缓慢，无发热，无肝脾淋巴结肿大，外周血淋巴细胞和NK细胞绝对值持续增高必须＞6个月，细胞免疫表型为CD2阳性、表面CD3阴性、胞质CD3阳性、CD16阳性、CD56阳性、CD57阳性，无TCR重排，EB病毒抗体阴性。ANKL也需与原始NK细胞白血病鉴别，原始NK细胞白血病好发于老年人，中位发病年龄约60岁，髓外浸润发生率高，皮肤、淋巴结、肝、脾、纵隔等常在发病时即累及，典型的免疫表型为CD56阳性、CD4阳性、CD43阳性、表面CD3阴性、胞质CD3阴性、CD2阴性，B、T淋巴细胞和髓系抗原标记均阴性，无TCR重排，病情进展迅速，预后极差。
ANKL的病因和发病机制目前仍不甚明确，大多数患者的肿瘤细胞中发现克隆性EBV，因而认为EBV是该病的病因，但EBV感染如何引起NK细胞的克隆性生长尚知之甚少。细胞遗传学上目前未发现特征性染色体异常，以6q、13q的缺失出现频率较高，可能与抑癌基因的丢失有关。ANKL经常有肝功能异常，可能是由携带Fas配体的NK细胞诱导表达Fas的肝细胞凋亡所致。Makishima等研究发现，ANKL细胞中趋化因子CXCR1、CCR5和细胞因子IL-8、MIP-1α、MIP-1β及FasL呈阳性表达，血清可溶性FasL水平显著升高，提高细胞因子系统在ANKL细胞的迁移、侵袭中起到了重要作用。此外，ANKL常出现噬血细胞综合征，考虑是由于EBV感染的肿瘤细胞致TNFα表达上调，TNFα和INFγ及其他细胞因子联合激活巨噬细胞所致。INFγ亦可以通过自分泌方式阻止肿瘤细胞凋亡。血清可溶性FasL水平是评估疾病活动性的有益指标。
目前ANKL以化疗为主，尚无标准治疗方案，多数采用以蒽环类、烷化剂、长春碱类和糖皮质激素为基础的联合化疗，包括CHOP和DVLP等方案。但疗效很不理想，许多患者在化疗后数天至数月内死亡。国外文献报道生存期为1～742天，中位生存期为61天。也有应用异基因造血干细胞移植成功治疗ANKL的个例报道，但移植是否为ANKL最佳的治疗方法尚待大样本病例研究证实。
本例报告患者为中年男性，以发热伴咳嗽、双下肢浮肿起病，有肝脾肿大，起病时即有外周血象改变，血象示贫血和血小板减少，骨髓和外周血均可见白血病细胞，免疫表型证实为NK细胞。患者经过联合化疗，曾一度见效，化疗开始后，体温正常3天，但其后再次出现发热，贫血进行性加重，血小板一直＜20×10 9 /L，白细胞减低，化疗第18天复查骨髓NK/T细胞明显增多，比例高达48％，效果不佳，病情进展迅速，出现全血细胞减少及肝功能损害，虽未进行EB病毒和TCR基因重排检测，但我们认为该例患者ANKL诊断是完全成立的。
总之，ANKL是一种罕见的致命性恶性肿瘤，目前对其病因、发病机制及细胞遗传学特点及理想治疗方案尚待进一步研究。
[1] Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Pathology and genetics of tumors of haemathpoietic and lymphoid tissues[J]. Lyon: IARC Press, 2001.
[2] Suzuki R, Suzumiya J, Nakamurn S, et al. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia of cytotoxic NK cell[J]. Leukemia,2004,18(4): 763-770.
[3] 上海市中美白血病协作课题组．侵袭性NK细胞白血病的临床研究——附九例报告[J]．中华血液学杂志，2006，27（2）：116-119．
[4] Quintanilla-Martinez L, Jaffe ES. Aggressive NK cell lymphoma: insights into the spectrum of NK cell derived malignancies[J]. Histopathology, 2000,37(4): 372-374.
[5] 郭晓楠，王彩云，王颖，等．原始NK细胞白血病一例报告——附文献复习[J]．中华血液学杂志，2003，24（7）：362-364．
[6] Makishima H, Ito T, Momose K, et al. Chemokine system and tissue infiltration in aggressive NK-cell leukemia[J]. Leuk Res, 2007,31(9): 1237-1245.
[7] Au WY, Ma SY, Chiml CS, et al. Clinicopathologic features and treatment outcome of mature T-cell and natural killer-cell lymphomas diagnosed according to the World Health Organization classification scheme: a single center experience of 10 years[J].Ann Oncology, 2005,16(2): 206-214.
广州医科大学附属第一医院肿瘤血液中心 汪涯雅 谭获