地西他滨联合化疗治疗骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病一例

一、病史介绍

患者男性，49岁，广东汕头人，因“面色苍白、乏力2个月，腹胀、纳差半个月”于2010-11-8入院。患者于2个月前无明显诱因出现面色苍白、乏力，于当地医院就诊，查血常规示WBC 5.5×10 ⁹ /L，Hb 103g/L，PLT 47×10 ⁹ /L。当时未予特殊治疗，面色苍白、乏力呈进行性加重，约半个月前出现腹胀、纳差，9天前查血常规示WBC 15.7×10 ⁹ /L，Hb 79g/L，PLT 38×10 ⁹ /L，为进一步治疗来我院。患者起病以来无畏寒、发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无血尿、黑便，体重下降4.5kg。

既往史 2个月前体检发现血糖升高，未予治疗。否认冠心病、高血压，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤史、输血史，否认食物、药物过敏史。

个人史 30年吸烟史，每天吸烟30支，无饮酒。婚育史、家族史无特殊。

二、初步诊断

白细胞升高、贫血、血小板减少查因：急性白血病？

三、入院后查体

生命体征平稳，贫血貌，全身皮肤、黏膜未见黄染、出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽无充血，扁桃体无肿大。胸骨下段无压痛，双肺未闻及干湿性啰音，心率84次/min，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。

四、辅助检查

血常规示WBC 33.06×10 ⁹ /L，Neu 1.76×10 ⁹ /L，Hb 74g/L，PLT 35×10 ⁹ /L；肝肾功能无异常，空腹血糖9.5mmol/L，Hb A1C 8.9%，乙肝、梅毒、HIV均阴性。胸片未见异常，腹部B超示轻度脂肪肝，余无异常。

骨髓穿刺 骨髓增生明显活跃，原幼单核细胞明显升高，占NEC的33%，外周血片见10%原始、幼稚单核细胞，考虑急性髓系白血病。骨髓流式细胞检测示HLA-DR 86.4%，CD34 35.3%，CD117 71.6%，CD13 78.3%，CD33 93.8%，MPO 40.1%。

五、诊断思路

诊断：①急性髓系白血病；②2型糖尿病。

2010-11-11给予IA方案诱导缓解治疗（IDA 10mg/d 第1～3天，Ara-C 0.1g，每天2次，第1～7天）。2010-12-17复查骨髓增生明显活跃，原幼单核细胞占NEC的22%，考虑原发病未缓解。患者在IA方案化疗期间的血象变化见图31。患者在IA方案化疗期间（2010-11-17）出现发热，考虑合并上呼吸道感染，给予克倍宁联合斯沃抗感染后热退。2010-11-25又反复出现发热，因患者处于粒细胞缺乏症（粒缺），加上存在糖尿病等高危因素，不除外合并真菌感染，加用伏立康唑抗真菌治疗后热退。

进一步分析和治疗 患者经过IA方案诱导治疗后复查，血象、骨髓象示未达CR（图32B）。我们对该患者又进行仔细分析如下：患者年龄偏大，49岁，病史长达2个月，2个月前血常规即显示贫血和血小板减少。患者在化疗后骨髓抑制期对G-CSF反应非常敏感（图31A），考虑该患者会不会是由MDS转化而来，带着这个疑问，我们仔细审阅初诊时的骨髓片，发现有核红细胞明显增生，占54%，极易见到奇数核、核出芽、核间桥、花瓣核等病态造血现象（图32A），病态造血细胞大大超过了该系细胞的10%，经过IA方案化疗后，这种骨髓病态造血现象无任何改善（图32B）。我们也进行了骨髓FISH检查示5q-、+8、20q-、7q-均阴性，但从患者病史、骨髓病态造血、化疗期间对G-CSF反应等特点综合判断，支持该患者为MDS转化的AML。分析流式细胞检测结果，除发现一群原幼细胞外，还有一群细胞呈红系表达（抗原表达如下：GLYA 98.8%，CD71 88.7%，CD41a 5.2%）。考虑该患者可能存在两种克隆细胞，一群为白血病细胞克隆，一群为MDS克隆，前者主要表现为原幼细胞比例增多，后者主要表现为病态造血。常规化疗对白血病细胞克隆作用明显，而对骨髓病态造血现象的改善作用不大。结合近几年去甲基化药物在MDS应用取得了很大的成功，我们考虑是否可将二者结合起来，即去甲基化药物联合传统化疗治疗由MDS转化的AML。但二者联合应用后的作用以及毒副作用如何呢？目前尚未见到相应报道。

六、治疗效果及追踪

该患者于2010-12-21接受地西他滨联合MA化疗（米托蒽醌10mg，第1～3天；Ara-C 0.1g，每天2次，第1～7天；地西他滨20mg/m ² ，第1～5天）。于2011-2-1复查骨髓增生活跃，粒系占50%，红系占30%，淋巴细胞比例形态大致正常，原幼单核细胞占3%，可见巨核细胞（图32C，见下表），考虑原发病达CR。

于2011-2-12给予地西他滨联合MA方案巩固治疗。在地西他滨联合MA方案巩固化疗期间，予氟哌酸、伏立康唑口服预防细菌、真菌治疗，化疗过程顺利，患者无明显不适。于化疗结束后第15天（2011-1-12）出现发热，考虑合并上呼吸道感染，给予克倍宁联合斯沃抗感染治疗。2天后体温即降至正常。第2疗程地西他滨联合MA期间患者未出现发热。在化疗期间，间断给予粒细胞集落刺激因子、成分输血等治疗（见下表）。地西他滨联合MA化疗期间的血象变化见图31B和图31C。

七、最终诊断

1．急性髓系白血病（MDS转化）。

2．2型糖尿病。

八、讨论

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，具有向急性髓系白血病转化的高风险，约30%的MDS可转化为急性白血病。无论是MDS还是继发于MDS的AML，对传统化疗疗效欠佳，表明这些个体具有与新发的AML不同的生物学特征，可同时存在多个具有不同染色体异常的克隆和亚克隆，而典型AML只起源于一个克隆。目前，MDS向急性白血病转化的机制尚不清楚，有学者认为克隆性核型演变可能是MDS转化成急性白血病的主要原因之一。目前的研究认为表观遗传学异常，特别是DNA过度甲基化在MDS和继发性AML的发病过程中起着重要作用，这就为去甲基化药物治疗MDS或MDS转化的AML打下理论基础。

该患者为男性，49岁，病史2个月余，骨髓可见明显病态造血现象。结合其年龄较大、病史较长、骨髓形态学病态造血等表现，考虑其急性白血病为MDS转化而来。另外，该患者在化疗期间的一些临床特点也支持其为MDS转化的AML。典型AML患者化疗后即使在应用粒细胞集落刺激因子的情况下，其骨髓抑制期需持续7～10天或更长。但该患者一旦出现粒缺，即使应用很少量的G-CSF（50μg），其白细胞总数和中性粒细胞即可明显上升而脱离粒缺。此点和我们常见的急性白血病化疗后的改变不同，而与MDS的临床特点相符。患者在应用地西他滨联合MA方案达到CR后，病态造血现象消失，考虑MDS克隆可能已被清除。这时在巩固化疗后的骨髓抑制期的特点同典型的AML相似，即使每天应用G-CSF，其白细胞和ANC也无明显上升，直到骨髓抑制期解除。

该患者经应用1疗程标准的IA方案诱导缓解治疗，从外周血象和骨髓象来看，无论是原幼细胞还是骨髓病态造血现象丝毫没有改善。考虑到该患者的AML为MDS转化而来，可能存在两种克隆情况，其一为白血病细胞克隆，其二为MDS的病态造血克隆。单纯化疗药物可能对原幼细胞的杀伤能力较强，对改善病态造血效果可能不佳。针对这个特点，我们采用了去甲基化药物地西他滨联合化疗（标准剂量化疗）。另人振奋的是，1个疗程即达CR，原幼单核细胞降至3%，血象基本恢复正常，病态造血消失。

既往应用地西他滨治疗MDS 10余例，我们的经验是地西他滨虽然对骨髓抑制的程度不重，但其骨髓抑制时间很长，可达21天。在此基础上再联合应用MA联合化疗，会不会使患者的骨髓抑制程度加重及时间延长呢？有关这方面的研究尚未见报道。通过我们2个疗程的观察，发现地西他滨联合MA并不会加重骨髓抑制程度及延长骨髓抑制时间，该患者第1疗程粒缺期为6天，第2疗程粒缺期为5天，输注血小板分别为3～4个治疗单位，在第1疗程骨髓抑制期并发感染，经过经验性抗细菌治疗，感染很快得到控制。在第2疗程化疗期间未合并感染，进一步说明该方案应用非常安全，副作用与标准的化疗方案并无显著差别。

地西他滨于2006年2月被美国FDA批准用于治疗IPSS评分为中危Ⅰ以上的MDS患者，显示出很好的疗效。地西他滨用于急性白血病的治疗目前主要集中在老年患者，不能耐受强化治疗或重要脏器功能障碍者。地西他滨作为一线方案治疗急性白血病的Ⅱ期临床试验（5天方案，20mg/m ² ，4周1疗程），55例急性白血病中42例患者既往有MDS病史，总CR率为24%。总生存期为7.7个月，30天的死亡率为7%，对于继发于MDS的AML患者，CR率和总体疗效相当，为21%。其他几个研究结果也显示地西他滨对于急性白血病疗效较好，总反应率为22%～44%。最常见的毒副作用为发热、乏力、骨髓抑制等。目前尚无去甲基化药物联合化疗药物应用在MDS或白血病的临床研究，但体外实验显示地西他滨联合阿霉素可逆转白血病K562细胞株多药耐药性。我们通过应用地西他滨联合标准化疗治疗MDS转化的AML，结果表明1疗程即达到CR，而且骨髓抑制的程度和时间与标准化疗相当。我们认为去甲基化药物联合化疗治疗MDS转化的AML疗效较好，副作用并没有叠加，可作为这类患者新的治疗选择。

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中山大学附属第一医院血液科 刘俊茹 李娟 6lQYg2KFMYzNHrupws4DUJ7ZWxUoRv0mnF2ugLd6gw3cNUFXVcQxvA9+UKUYnjcl