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患者男性，72岁，主因“纳差、恶心伴脐周隐痛12天”于2011-6-1入院。患者12天前无明显诱因出现脐周隐痛，呈持续性，弯腰及咳嗽后加重，平卧时缓解，无放射性疼痛，与饮食无关，无进食油腻食物及暴饮暴食，无腹胀、腹泻，无呕血、黑便，无黄疸。同时出现恶心、纳差、乏力。遂入当地医院就诊，查血常规示WBC 208.40×10 9 /L，淋巴细胞192×10 9 /L，Neu 10×10 9 /L，Hb 115g/L，PLT 145×10 9 /L。外院骨髓示“慢性淋巴细胞白血病”。生化示Cr 211μmol/L，血尿酸512μmol/L。尿常规示尿蛋白阳性。血淀粉酶179.8IU/L，脂肪酶2170.6IU/L。行解痉、禁食、制酸等治疗后，效果不明显，为求进一步诊治入我院。起病以来无发热、盗汗、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛，无皮下出血、鼻出血、牙龈出血，无骨痛，无尿频、尿急、尿痛，无惊厥、抽搐。精神、食欲较差，睡眠一般，大便无异常，小便颜色加深，体重无明显变化。
既往史 有十二指肠溃疡病史50余年，30余年前曾发生上消化道出血。个人史、家族史无特殊。
白细胞增多查因：慢性淋巴细胞白血病？
T 37.4℃，神清合作。全身皮肤及黏膜无皮疹、黄染、苍白。右颌下可触及1.5cm×1.5cm的淋巴结，质硬，活动度好；双侧腹股沟可触及多个肿大淋巴结，大小在1cm×1cm到2cm×2cm之间，质硬，无压痛，活动度好。巩膜无黄染，牙龈无出血，咽无充血，双侧扁桃体无肿大。胸骨中下段无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率80次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部柔软，无压痛及反跳痛，未触及腹部肿块。肝脾肋下未触及。胆囊未触及，墨菲征阴性，移动性浊音阴性。肠鸣音正常，5次/min，双下肢无水肿。
血常规 WBC 283.4×10 9 /L，淋巴细胞192×10 9 /L，Hb 115g/L，PLT 145×10 9 /L。血生化提示白蛋白30g/L，Cr 184μmol/L，尿酸512μmol/L，LDH 915U/L，血淀粉酶162IU/L，血脂肪酶766IU/L。肿瘤标记物示CA125 80.3U/mL。
PET-CT 提示双侧颈部、双侧腋窝、右侧肺门、腹膜后、双侧腹股沟多发淋巴结影，部分代谢活跃；脾大，内见低密度影，部分代谢活跃，中轴骨及四肢近端骨髓代谢弥漫性轻度增高；双肺下叶炎症；双侧胸腔积液。
胃镜 球降交界处溃疡（A2），HP阳性。
骨髓涂片 骨髓增生极度活跃，异常淋巴细胞占79%，胞体偏小，细胞形态不规则有伪足突出，胞浆量少，胞核类圆形，染色质皲裂状、核仁不明显（图26），见3%幼稚淋巴细胞。
图26 骨髓涂片
骨髓流式细胞检测 淋巴细胞比例增加，CD2 100%，CD3 97.6%，CD5 99.9%，CD7 99.5%，CD8 99.5%，cCD3 99%，TCRαβ 99.8%，TCRγδ 0.1%，CD4 3.7%，CD25 0.1%。
骨髓病理 骨髓增生程度不一，轻-中度异型细胞弥漫浸润，细胞核中等大，核圆形，略不规则，核分裂少见。免疫组化示瘤细胞CD2阳性，CD3阳性，CD5阳性，CD7阳性，CD8阳性，UCHL1阳性，BCL-2阳性，CD4少数细胞阳性，CD56、Cyclin D1、CD34、CD23、CD117、TdT、CD10、TIA-1、GranzymeB、MPO、L26、CD79α均阴性，Ki-67个别细胞阳性。TCRγ重排为阳性。FISH示11q、13q、17p阴性，三体14阳性。
淋巴结活检 淋巴结结构破坏，其内见弥漫分布的淋巴样细胞，异型细胞CD2阳性，CD3阳性，CD5阳性，CD7阳性，CD8阳性，CD43阳性，UCHL1阳性，CD99阳性，CD1a、CD56、L26、CD34、CD79α、TdT、TIA-1、GranzymeB均阴性。
诊断疑点 患者骨髓虽以成熟淋巴细胞增多为主，但流式细胞检测示T细胞性，而慢性淋巴细胞白血病是B细胞性，所以不支持慢性淋巴细胞白血病。
进一步分析及诊断 结合细胞形态及流式细胞检测结果，需要考虑慢性T淋巴细胞增殖性疾病。慢性T淋巴细胞增殖性疾病包括T幼淋细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病。
大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）多见于老年人，以继发于中性粒细胞减少的感染、贫血、伴发自身免疫性疾病类风湿性关节炎为主要表现，半数患者有脾肿大。60%患者类风湿因子阳性。淋巴细胞增多（＞4×10 9 /L），大颗粒淋巴细胞形态特点是在丰富的淡蓝色胞浆中一般有3个以上的嗜天青颗粒。免疫表型CD2、CD3、CD5、CD8、CD57、CD16阳性，CD4、CD7、CD56阴性，有TCR基因重排。临床进展缓慢。该患者淋巴细胞胞浆无嗜天青颗粒，从细胞形态上看不支持大颗粒淋巴细胞白血病。
成人T细胞白血病与人类T细胞白血病病毒型有关。临床表现多样，细胞呈多形态、花瓣形细胞，以脑回状和三叶草形核最具特征。血清抗HTLV-1抗体或HTLV-1前病毒DNA阳性对诊断很重要。免疫表型CD2、CD3、CD4、CD5、CD25、HLA-DR 阳性，CD7、CD8、CD16、CD56阴性。该患者骨髓细胞形态不符合成人T细胞白血病。
该患者临床特点为浅表、深部淋巴结肿大，脾大；血淀粉酶升高、Cr升高，可能存在胰腺、肾浸润；白细胞数高，异常淋巴细胞占79%，胞体偏小，细胞形态不规则，有伪足突出，胞浆量少，胞核类园，染色质皲裂状、核仁不明显；流式细胞检测示成熟T细胞标记、CD4阴性，CD8阳性；TCRγ重排阳性；FISH：三位体14阳性。符合T幼淋细胞白血病。
入院后予白细胞分离、羟基脲降白细胞，入院后第二天患者出现解黑色糊状大便，并出现头晕，跌倒在地，查大便常规示血红蛋白阳性。血常规提示血红蛋白进行性下降，考虑上消化道出血，予禁食、思他宁、耐信、输血等对症处理后患者大便转黄，血红蛋白稳定。2011-6-10患者躯干部、双侧腹股沟及腋窝出现暗红色斑疹，右侧肘部皮肤活检。皮肤病理示异型细胞CD2阳性，CD3阳性，CD5阳性，CD7阳性。2011-6-20予福达华+环磷酰胺（FC）方案化疗，化疗后右颌下淋巴结，双侧腹股沟多个肿大淋巴结明显缩小，皮肤斑疹消退，化疗结束后第5天出现发热，胸部CT示肺部感染，予美平、斯沃抗感染，1周后复查胸部CT肺部炎症明显吸收，化疗结束第5天骨髓抑制恢复，白细胞数、血小板数正常出院。后继续使用FC方案治疗5个疗程，达CR。
T幼淋细胞白血病。
T幼淋细胞白血病（TPLL）是一种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病，发病率在成熟淋巴细胞增殖性疾病中约占2%，本病好发于老年人，中位发病年龄为65岁，男性多见。患者常表现为肝、脾、淋巴结肿大，20%患者有皮肤浸润，也可见胸腔积液。贫血及血小板减少比较常见，淋巴细胞增高常见，一般＞100×10 9 /L，半数患者淋巴细胞＞200×10 9 /L。HTLV-1阴性。外周血及骨髓中可见弥漫分布的小至中等大小的淋巴细胞，胞浆无颗粒，核圆形或椭圆形，可见核仁，25%患者淋巴细胞体积小，在光镜下见不到核仁（即小细胞变异型），5%患者核形态极不规则，可呈脑回状。T幼淋细胞表现为成熟T细胞免疫表型，TdT、CD1a阴性，CD2、CD3、CD7阳性，膜CD3表达弱或者缺失，CD52一般高表达，可作为治疗的靶点。60%患者CD4阳性，CD8阴性，25%患者CD4阳性，CD8阳性，15%患者CD4阴性，CD8阳性。TPLL最常见的染色体异常是inv14（q11，q32），80%患者可见。10%患者有t（14;14）（q11;q32）易位，其他常见的还有8号染色体异常。该患者临床表现为浅表、深部淋巴结肿大，脾大、血淀粉酶升高、Cr升高，可能存在胰腺、肾浸润，白细胞数高，异常淋巴细胞占79%，胞体偏小，细胞形态不规则，有伪足突出，胞浆量少，胞核类园，染色质皲裂状、核仁不明显，流式细胞检测示成熟T细胞标记CD4阴性，CD8阳性，TCRγ重排阳性，三位体14阳性。
诊断本病时应注意与其他淋巴细胞增殖性疾病相鉴别，如慢性淋巴细胞白血病、成人T淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病等。慢性淋巴细胞白血病也好发于老年人，疾病进展相对缓慢，外周血及骨髓中有大量成熟小淋巴细胞，但CLL的淋巴细胞为成熟B细胞。ATLL的HTLV-1阳性。LGL细胞大，胞浆中可见嗜天青颗粒。该患者流式细胞仪结果不支持慢性淋巴细胞白血病，细胞形态不支持大颗粒淋巴细胞白血病、成人T淋巴细胞白血病。
TPLL侵袭性高，中位生存期短。目前无标准化治疗方案。联合烷化剂治疗（如CHOP、COP）仅少数可达CR。单独使用核苷类似物，如福达拉滨、克拉屈滨或喷司他汀，11%患者可达到CR。有文献报道应用氟达拉滨联合米托蒽醌和环磷酰胺组成FMC方案（氟达拉滨25mg/m 2 ，第1～3天；米托蒽醌8mg/m 2 ，第1天；环磷酰胺200mg，第1～3天。每29天为1个周期）治疗16例TPLL，3个月后应用阿仑珠单抗30mg静脉注射，3次/周，巩固治疗28周。发现经FMC方案治疗，8例CR，3例PR，2例稳定，3例进展，中位生存期13.4个月，无进展生存期10.6个月。
人源性CD52单克隆抗体（CAMPATH-1H）主要针对于CD52抗原，而CD52抗原表达在正常及恶性的T、B淋巴细胞及单核细胞上，尤其是高表达于TPLL细胞上，因此CD52抗体可用于TPLL的治疗。有报道39例TPLL，其中37例接受过多种化疗，均未取得CR，应用CAMPATH-1H治疗，缓解率达76%（CR 60%，PR 16%），中位无病生存期达12个月（4～45个月），CD52反应率（response rate）可达76%，但病例数少，目前还没有大型前瞻性对照研究。CR患者可选择异基因或自体移植。该患者经6个疗程FC方案化疗，近期疗效好，远期疗效如何需进一步观察。
本病总体进展快，自然病程常不超过1年，但也有患者2～3年后再进展。有报道TCL1及AKT表达提示预后不良。
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中山大学附属第一医院血液科 童秀珍