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患者男性，65岁，因“头晕、乏力半年余，加重1周”于2010-2-21入院。患者于入院前半年无明显诱因出现头晕、乏力，伴面色苍白，尿色深黄，曾到当地医院检查，谓有“贫血”并有“颈部淋巴结肿大”，后行颈部淋巴结穿刺活检、骨髓常规、胸部CT等检查，谓“未发现明显异常”，后再在当地医院接受输血及药物治疗（具体诊治不详），未见明显好转。入院前1周，患者自觉上述症状明显加重，并活动后气促，无明显胸闷、胸痛、心悸，无耳鸣、视蒙，无畏寒、发热，无咳嗽、咽痛，后在我院门诊查血常规示WBC 2.83×10 9 /L，MO 18.7%，Hb 39g/L，PLT 206×10 9 /L。后为进一步诊治入住我科。起病以来无牙龈出血、鼻出血，无黑便、血便，无腹胀、腹痛，无午后潮热、盗汗，患者精神、饮食欠佳，二便正常，体重在近半年内下降约10kg。
既往史 既往体健，30多年前曾有血吸虫病史，自诉已治愈，有输血史，无不良反应。有嗜烟史40余年，约20根/天。余病史无特殊。
贫血查因：骨髓增生异常综合征？淋巴瘤？
T 36.5℃，P 80次/min，R 20次/min，Bp 118/66mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，对答切题，自主体位，查体合作。重度贫血貌，双侧巩膜轻度黄染，未见新鲜出血点及瘀斑，双侧颈部、腋下、腹股沟均可触及肿大淋巴结，部分成串分布，最大者约3cm×3cm，质中，活动欠佳，表面尚光滑，无触痛。头颅五官无畸形。颈软，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺未及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率80次/min，律齐，心尖部可闻2/6级收缩期吹风样杂音。腹平、软，无压痛、反跳痛，未及包块，肝右肋下1cm，质软，边缘钝，表面尚光滑，无触痛。脾左肋下4cm，质中，边缘钝，表面尚光滑，无触痛。移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min。双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
2010-2-22血常规示WBC 2.98×10 9 /L，NE 1.84×10 9 /L，Hb 38g/L，PLT 182×10 9 /L，Ret% 4.79%；肝功能示TB-K 26.9μmol/L，DB-K8.6μmol/L，I-BILI 18.3μmol/L，ALB 25.3g/L，GLB 59.8g/L；免疫八项示IgG 43.0g/L，ASO 314U/mL，RF 42U/ML；溶血四项示 Coombs试验阳性；2010-2-24血常规示WBC 3.39×10 9 /L，NE 2.16×10 9 /L，Hb 41g/L，PLT 201×10 9 /L；肝功能示TB-K 22.4μmol/L，DB-K 3.1μmol/L，I-BILI 14.3μmol/L，ALB 24.8g/L，GLB 60.1g/L。
其他化验检查 凝血功能、生化、肾功能未见明显异常；PPD皮试、结核抗体、甲功五项及肿瘤标志物CEA、AFP、CA-125、CA-153、CA-199未见明显异常；血尿本周氏蛋白、血清蛋白电泳均阴性；粒、红系CD55、CD59未见明显异常；ANA、抗ds DNA、ENA未见明显异常；叶酸测定、维生素B 12 测定均正常。胸片示心肺膈未见异常。
腹部B超 肝、胆、胰未见明显异常；脾大；输尿管、膀胱未见明显异常；前列腺、精囊未见明显异常；腹膜后多发实性团块。
骨髓常规 有核细胞增生活跃，G:E=0.61:1，粒系各阶段细胞比例大致正常，部分可见颗粒增粗，偶见巨幼样变细胞；有核红细胞比例较高，以中晚幼红为主，部分见核浆发育不平衡，个别见巨幼样变，可见双核、多核分叶者，成熟红细胞大小不均；淋巴细胞形态大致正常；单核形态大致正常；全片共数巨核细胞22个，易见产板巨细胞，见一小巨核细胞，PLT 呈簇分布，或见大型或长条形血小板（图24）。意见：骨髓增生活跃，部分细胞见病态造血。
图24 骨髓涂片及骨髓MDS FISH基因检查
入院后予护肝、输注红细胞、促进造血、碱化尿液、水化、对症、支持等治疗。
2010-2-21至2010-2-26，还原型谷胱甘肽1.8g静脉输注，共6天；益血生1.0g口服，每天3次，共6天；碳酸氢钠1.0g口服，每天3次，共6天。
血制品输注情况 2010-2-21、2010-2-22分别输注浓缩红细胞各2U，2010-2-26输注洗涤红细胞2U（共3次，6U红细胞）。
诊断疑点
1．患者有白细胞下降及重度贫血，单核细胞比例升高，有肝脾淋巴结肿大，骨髓常规示部分细胞见病态造血。在当地医院予输血治疗后，症状未见明显好转，若考虑诊断MDS，但查骨髓MDS FISH基因未见明显异常。
2．根据患者有贫血表现，体查肝脾肿大，间接胆红素升高，Coombs试验阳性；B超示脾大，但可考虑诊断自身免疫性溶血性贫血，不过患者有多发淋巴结肿大，自身免疫性溶血性贫血常继发于淋巴瘤、SLE等疾病。而本病例ANA、抗ds-DNA、ENA未见明显异常，故SLE可排除。因患者近期消瘦明显，未能完全排除淋巴瘤。
3．查肝功能示球蛋白升高，以IgG为主，但胸片未提示骨质破坏，血尿本周氏蛋白、血清蛋白电泳均阴性；骨髓常规亦未见明显骨髓瘤细胞，故不考虑多发性骨髓瘤。
4．骨髓常规示部分细胞见病态造血。间接胆红素稍升高，未排除巨幼细胞贫血可能，虽患者有消瘦，但叶酸测定、维生素B 12 测定均正常，且患者无明显消化道症状，肠道肿瘤标志物阴性，故可排除巨幼细胞贫血。
进一步分析及诊断 基于以上疑点，患者有多发淋巴结肿大并有黄疸表现，后转普外科于2010-3-1行左颈部淋巴结活检术，术后病理示：考虑为Castleman病，淋巴瘤待排除，拟做免疫组化进一步诊断（图25）。
图25 淋巴结活检病理
后行免疫组化示CD34阴性，CD20阴性，CD3阳性，Cyclin D1阴性，CD21阳性，BCL-2阳性，CD43阳性，CD79α阳性。（颈部淋巴结）免疫组化提示符合Castleman病，伴淋巴细胞不典型增生。
患者后于2010-3-3转回我科。但患者开始时并未同意联合化疗，要求只予姑息治疗，遂予激素及干扰素（地塞米松10mg/d 静脉滴注2010-3-3至2010-3-22；泼尼松40mg/d 口服2010-3-23至2010-3-27；干扰素α-2a 300万U/d 皮下注射，2010-3-3至2010-3-27）治疗。后于2010-3-28复查血常规示WBC 2.96×10 9 /L，Hb 77g/L，PLT 124×10 9 /L。体查发现颈部、腋窝、腹股沟区淋巴结较前缩小，但复查腹部B超提示脾大，腹膜后多发实性团块。其后患者签字放弃治疗自动出院。电话随诊，患者出院后曾继续予干扰素治疗，淋巴结有所缩小。但其后于2011年4月发现腋窝淋巴结较前增大，后行淋巴结活检术提示已转变为非霍奇金淋巴瘤，予R-CHOP方案（具体不详）化疗后，症状好转。
1．Castleman病。
2．自身免疫性溶血性贫血。
Castleman病（CD）又名血管滤泡性淋巴组织增生、巨大淋巴结增生症、血管瘤性淋巴样错构瘤。Castleman病是一种少见的淋巴结增生性疾病，病因和发病机制尚不清楚。相关研究提示人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类8型疱疹病毒（HHV-8）、卡波西肉瘤相关病毒和CD的关系较为密切。细胞因子白介素（IL-6）是B细胞分泌的刺激因子，IL-6过度分泌在CD发病中起着重要的作用，在CD患者的血清、淋巴滤泡病灶中可检测到大量IL-6表达，且其升高的水平与患者临床症状轻重有关，经治疗后随着血清IL-6水平下降，症状逐渐好转，因此，IL-6可能参与CD的发病过程。AIDS可同时发生CD和卡波西肉瘤，少数CD可转变为卡波西肉瘤、淋巴瘤等，提示人体免疫功能异常也与CD的发病有关。CD的发展还可能与表皮生长因子和α-干扰素有关。CD突出的临床表现为全身无痛性的巨大淋巴结肿大，伴或不伴全身症状（包括发热、体重下降、中度贫血、肝脾肿大、高免疫球蛋白血症、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肾病综合征、干燥综合征及POEMS综合征等多系统受累）。临床表现呈多样性，诊断易延误，常被合并症掩盖。该病基本无明确临床诊断标准，以排他性诊断为主，确诊主要依赖于病理组织检查及淋巴结活检。按肿大淋巴结的分布分为局灶型（local castleman disease，LCD）和多中心型（multicentric castleman disease，MCD）。局灶型常见。多见于青年人，90%为透明血管（HV）型，临床呈单个淋巴结无痛性缓慢肿大，以纵隔淋巴结最多见，多不伴全身症状；10%为浆细胞（PC）型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状。多中心型较少见，发病年龄较晚，病理检查多为PC型，常有多系统累及的表现：多发浅表淋巴结肿大、发热、乏力、贫血、肝脾肿大、血沉增快、高免疫球蛋白血症等，并累及外周淋巴结，有多器官、多系统、多部位受累的表现。本组资料显示，CD患者发病多呈惰性过程，淋巴结肿大好发部位依次是颈部和腋窝、纵隔、腹部、腹股沟，本病例中患者发病年龄较高，为65岁，目前文献报道中高龄患者少见，临床分型属于多中心型（MCD），而病理分型为混合型。但本病例我院未能明确病理分型。多中心型性CD患者多表现为多部位淋巴结肿大并累及外周淋巴结，多易合并其他疾病或综合征，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、淀粉样变性、肾病综合征、自身免疫性血细胞减少，甚至POEMS综合征等。本例患者有多部位的淋巴结肿大，以血液系统受累者，主要表现为自身免疫性溶血性贫血，文献报道 CD可继发于自身免疫性疾病。另本例患者有高球蛋白血症。文献报道MCD易伴发HIV感染和卡波西肉瘤、淀粉样变性。但本病例未发现相关表现。CD尚无统一、标准的治疗方案，治疗及预后因临床分型的不同而差异很大。目前的治疗主要包括手术治疗、放疗、药物及单克隆抗体的治疗。局灶型Castleman病的治疗较为简单，一般以手术切除为主，预后较好，多可治愈，国内的研究也提示单中心型CD患者手术治疗效果较好，将肿大淋巴结摘除即可消除局部压迫症状或存在的全身症状，预后良好。亦有报道放疗可取得较好疗效。多中心型Castleman病的治疗以化疗为主，一般可用COP、CHOP、CP方案化疗，常选择CHOP方案，也有以激素、α-干扰素或沙利度胺治疗者，手术主要用于减轻压迫或梗阻等症状，多中心型Castleman病预后差，特别是PC型，中位生存期为14～30个月，严重感染、多脏器功能衰竭及向恶性肿瘤（特别是非霍奇金淋巴瘤）转化是该类患者死亡的主要原因。本病例发病1年多后随访已转变为非霍奇金淋巴瘤。近年来，抗CD20单抗或抗IL-6受体的单抗单药或联合化疗治疗MCD已成为研究的热点。利妥昔单抗是第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体，由于对CD发病机制的认识，目前也应用于CD的治疗，联合应用单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗CD可能是一个发展趋势，MCD患者如伴有AIDS、POEMS综合征、淀粉样变性者疗效相对较差，而年龄、性别、是否发热、病理类型等对化疗疗效似无明显影响。沙利度胺是一种抗血管生成的药物，目前也应用于临床上的治疗，但外周神经毒性限制了其在临床上的应用，曾有报道联合应用糖皮质激素和沙利度胺治疗有较好疗效，亦有部分患者因沙利度胺导致难以耐受的末梢神经炎而停用。而本例患者初始治疗时不同意予以联合化疗，应用激素及干扰素治疗后，症状有所好转。但其后转变为NHL，予R-CHOP方案化疗后，症状亦好转。CD临床表现缺乏特异性，临床诊断较困难，且临床分型不同，治疗方法和预后完全不同，由此，临床上如遇不明原因淋巴结肿大者，应尽早送淋巴结活检以病理确诊，及早治疗。
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中山市人民医院 黎伟超 许晓军