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患者女性，72岁，因“头晕、心悸3天”，于2002-12-4入院综合科。患者入院前3天无明显诱因出现头晕、乏力、面色苍白，伴明显心悸、耳鸣、眼蒙，于当地医院查血常规提示Hb 62g/L。排浓茶样尿，且面色苍白逐渐加重，为求进一步治疗收入院。患者起病以来，无发热、骨痛、关节痛，无呕血，无腹痛、腹胀，无排黑便，胃纳尚可。
既往史 先天腭裂；1960年确诊双下肢静脉曲张，时有双下肢浮肿；1984、1988年跌伤致第4腰椎、第12胸椎压缩性骨折；1994年发现鼻咽部干酪样结核，抗结核治疗1年，治愈；1997年确诊慢性支气管炎；2002年诊断糖耐量异常。有贫血史多年，未予治疗。无高血压、心脏病等病史，否认肝炎、伤寒等传染病史，无手术、外伤史，对青霉素过敏，无输血史。
个人史 否认疫水、疫区接触史，无不良嗜好。长期服用大量多种补药（具体不详）。
家族史 其爱人因白血病去世，其两个哥哥因鼻咽癌去世。
贫血查因：溶血性贫血？
T 36.8℃，P 104次/min，R 20次/min，Bp 108/63mmHg。神清，中度贫血貌，全身皮肤黏膜轻度黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，巩膜轻度黄染，胸椎及两侧肋骨后凸畸形，胸骨无压痛，双肺底可闻及细小水泡音，心率104次/min，心尖部可闻及Ⅰ级收缩期吹风样杂音，肝脾未触及肿大。四肢关节无肿胀，双踝关节可见静脉曲张，双下肢轻度水肿。
血常规 WBC 5.6×10 9 /L，Hb 61g/L，HCT 0.172，MCV 106.2fL，MCH 37.5pg，MCHC 30.3g/L，PLT 260×10 9 /L，RET 10.18%。
肝功能 ALT 20U/L，AST 29 U/L，LDH 343 U/L，TBIL 45.5μmol/L，DBIL 10.3μmol/L，IBIL 35.5μmol/L。
肾功能、尿常规、大便常规未见异常；免疫八项示IgG 17.95g/L；ANA、ENA、抗ds-DNA均阴性。乙肝两对半阴性。
胸片 双上肺陈旧性肺结核。
血清蛋白电泳 Gaman 20.7%。
亨氏小体、酸溶血试验、蔗糖水试验、Coombs试验均阴性。
红细胞脆性试验 开始溶血0.48%，完全溶血0.2%。
G-6-PD、PK未见异常。
腹部B超 腹膜后实性包块（37mm×33mm）。
骨髓穿刺 骨髓增生明显活跃，G:E=0.5:1，红系占62.5%，以中晚幼为主，可见豪-周氏小体，成熟红细胞大小不均，嗜碱性红细胞增多（图17）。意见：增生性贫血骨髓象。
图17 骨髓象
患者于入院后加地塞米松10 mg/d静脉滴注，碱化尿液，补液输洗涤红细胞2U治疗。患者症状好转后，尿色转清地塞米松减量至5mg/d，后改为泼尼松15mg，每天3次，口服，并加环孢素（赛斯平）0.1g，每天3次治疗。治疗后患者症状好转，家属签字出院。出院时Hb 111g/L，RET 1.1%。出院时泼尼松用量为10mg，每天2次。
出院诊断 溶血性贫血。
再次入院情况 患者出院后一直服用激素治疗，并逐渐减量至停药。于2003-01-12因再次出现面色苍白、心悸、气促，排浓茶样尿入综合科。此次患者体重明显下降（约10kg）。体查示右颈前可触及一淋巴结，约1cm，质中，不活动，无触痛，余体征同上次入院。
血常规 WBC 7.6×10 9 /L，Hb 79g/L，HCT 0.212，MCV 101fL，MCHC 372g/L，PLT 222×10 9 /L。
肝功能 LDH 468U/L，TBIL 27.3μmol/L，DBIL 9.4μmol/L，IBIL 17.9μmol/L。
尿常规 胆红素阳性，尿蛋白微量。
胸、全腹CT 双上肺陈旧性肺结核；腹膜后腹主动脉左旁肿大淋巴结。
综合科诊治经过 入院后予地塞米松10 mg/d静脉滴注，碱化尿液治疗。患者症状好转后，Hb 升至89g/L，后地塞米松逐渐减量，而后改为泼尼松口服，并加硫唑嘌呤0.1g，每天1次共16天（2013-1-15至2013-1-30）。2013-2-4复查血常规示WBC 0.7×10 9 /L，Hb 73g/L，PLT 51×10 9 /L。予刺激骨髓造血治疗，血常规明显改善，白细胞、血小板升至正常，但仍贫血。经血液科会诊转入血液科。
血液科初步诊断 ①溶血性贫血；②淋巴结肿大査因。
诊断疑点
1．患者中度贫血，网织红细胞升高，胆红素升高，以间接胆红素升高为主，诊断溶血性贫血，但患者亨氏小体、酸溶血试验、蔗糖水试验、Coombs试验均阴性。G-6PD、PK未见异常。患者属哪种类型溶血性贫血？
2．患者颈部淋巴结肿大，腹膜后腹主动脉左旁肿大淋巴结，不能用溶血性贫血解释。
进一步分析及诊断 入院后再次骨髓检查示骨髓增生活跃，G:E=0.5:1，有核红细胞占57%，以中晚幼为主，部分呈巨幼样变，成熟红细胞大小不均，中心淡染区扩大（图18）。意见：增生性贫血骨髓象。
图18 再次入院后骨髓象
行右颈淋巴结活检术，病理报告示CD20阳性、LCA阳性、CD3阴性、CD45RO阴性、CD30阴性、CK阴性，考虑弥漫性大B细胞性淋巴瘤（图19）。
图19 骨髓病理
患者存在溶血性贫血，IgG升高，可排除其他溶血性贫血，考虑Coombs阴性自身免疫性溶血性贫血。
于2003-2-12始予CHOP方案化疗［THP40mg，第1天；环磷酰胺（CTX）1.0g，第1天；VCR2mg，第1天；PDN45mg，第1～5天］，化疗1疗程后颈部未触及肿大淋巴结，复查腹部CT示腹主动脉左旁肿大淋巴结较前减少变小。胆红素降至正常。后予R-CHOP方案化疗3疗程及颈腹部淋巴结区域放疗。复查腹部CT未见异常。再予R-CHOP方案化疗2疗程巩固治疗。于2003-10-30复查腹部CT：腹主动脉左旁少许肿大淋巴结。改用R-MIT（Mito5mg，第1～2天；IFO1g，第1～2天；VM2650mg，第1～3天）化疗2疗程。复查腹部MRI，腹主动脉未见肿大淋巴结。患者于2004-1-12出院。
患者于2005年1月及5月两次因上呼吸道感染及双下肢浮肿入院治疗，予抗感染、利尿治疗症状缓解出院。
2005-8-1因晕厥1次、腹胀入院，腹部CT提示肝右叶两个类圆形病灶。活检提示汇管区见少许淋巴细胞浸润。2005-8-26予R-CHOP+氟达拉宾化疗1疗程。病灶未见好转。后家属选择姑息治疗。后复查腹部CT提示肝内病灶增大，乙状结肠区域见软组织影，合并消化道出血。最后因合并肺部感染、呼吸衰竭、心功能衰竭于2006-4-4死亡。
1．非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞性-ⅢB期）。
2．自身免疫性溶血性贫血。
自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由于免疫调节紊乱，产生抗红细胞自身抗体，引起红细胞的过早破坏而产生的一种获得性溶血性贫血。以贫血、黄疸、脾大为主要临床表现，急性溶血期可并发急性肾功能衰竭。早在1900年已有本病记载，然而直至1945年Coombs发现了一种检出红细胞表面抗体的新方法（直接抗人球蛋白试验），本病的诊断才获得了可靠的依据。根据致病抗体作用于红细胞时所需温度的不同，AIHA可分为温抗体型和冷抗体型两种。AIHA的特征是：①在体内红细胞寿命缩短；②红细胞自身免疫的证据可通过直接和（或）间接抗人球蛋白试验阳性获得证实；③患者溶血增强的同时，骨髓造血非常活跃。
发生机制 AIHA的发病机制尚未明确，有以下3种可能：
（1）感染激活多克隆B细胞。外来抗原或半抗原（如病毒、药物、酶类及其他化学物）作用于红细胞膜，改变其抗原性，继而触动免疫监视系统，导致产生相应的红细胞自身抗体。
（2）免疫细胞异常（T细胞平衡失调学说）。AIHA是抑制性T细胞减少或功能障碍，使体内原已存在但被抑制的可形成抗红细胞自身抗体的B细胞活化所致，也有辅助性T细胞中特定亚群被活化，致使相应B细胞反应过强而导致AIHA。
（3）淋巴组织肿瘤或感染、遗传基因突变、免疫缺陷及胸腺疾患等因素，使机体失去免疫监视能力，无法识别自身红细胞，从而产生自身抗体。
直接抗人球蛋白试验（DAT）是诊断温抗体型AIHA的主要试验。90%以上AIHA病例呈阳性，2%～4%的AIHA患者有典型的临床表现，但DAT试验阴性，其原因较为复杂，常见原因有：①所检测的红细胞洗涤不充分，有球蛋白残留，中和了试剂；②红细胞膜上抗IgG分子较低，未达到DAT阳性阈值（每个红细胞至少300个IgG分子和60个补体分子）；③抗体效价低与红细胞亲和力低，抗体性质为其他免疫球蛋白，均可影响DAT；④罕见病例是IgG、IgM抗体对常规DAT不够灵敏。
对于DAT阴性的AIHA，临床上只能通过应用肾上腺皮质激素治疗有效来临床判断。本例自身免疫性溶血性贫血通过应用地塞米松治疗后症状好转。但对于DAT阴性的AIHA，有学者认为可应用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）测定法检测出来，亦有学者证明应用直接手工多布仑尼试验（directmanualpolybranetest，PBT）对检测AIHA患者红细胞膜的IgG抗体更为敏感，或可应用其他更灵敏方法，如125I葡萄球菌蛋白（SPA）试验。
但对AIHA初诊时，必须判断是原发性或是继发性。国内外报道继发性AIHA累计已超过AIHA总数的50%，继发性AIHA常见继发原因有：①血液和淋巴系统恶性疾病，主要见于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、毛细胞白血病（MCL）、多发性骨髓瘤（MM）、急性白血病（AL）等。②其他自身免疫性疾病，常见的有系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、硬皮病、多动脉炎、干燥综合征、甲状腺炎、甲状腺功能亢进症等。③感染性疾病，如病毒及支原体感染等。④实体瘤，如卵巢畸胎瘤、卵巢腺瘤等。⑤其他。对于本例溶血性贫血，由于初诊时患者浅表淋巴结无肿大，且对于B超提示腹膜后实性包块未引起足够重视，而恶性淋巴瘤的临床表现千变万化，原发病变多见于淋巴结，以自身免疫性溶血性贫血为特征在临床上较为少见，且应用激素治疗后患者贫血有改善的同时，激素对于可能潜在的原发病（淋巴瘤）亦有一定的治疗作用而延误了对原发病的早期诊断。
处理 鉴于继发性AIHA在临床上并不少见，因此对于AIHA的诊断应遵循以下顺序：首先确定是否贫血、是否溶血性贫血、是否AIHA、是原发或继发（病因）。对于继发性AIHA，积极治疗原发病本身就有助于溶血过程的消退。
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中山市人民医院 黄贵年 许晓军