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患者女性，25岁，因“面色苍白17年，腹痛3年”于2009-8-17入院。患者于17年前因面色苍白，伴皮肤黄染、乏力、头晕，至当地医院查血常规示Hb 30g/L，予中药治疗及输血2次，症状无明显改善。3年前无明显诱因出现右上腹绞痛，以进食后明显，1年前出现左上腹隐痛，到当地医院查血常规示Hb 60g/L，予维生素等营养支持治疗后复查Hb 95g/L，生化 TBIL 71.3μmol/L，IBIL 65μmol/L，腹部B超示胆囊填满型结石，肝轻度肿大，脾高度肿大。4个月前至我院门诊就诊，查血红蛋白电泳（地贫组合）提示β海洋性贫血，骨髓穿刺示符合溶血性贫血骨髓象，见1%戈谢细胞。为求进一步诊治收入我科。自起病以来，无视物模糊、骨疼、关节疼痛，无发热、咳嗽、咳痰，无牙龈出血、月经增多，精神、食欲、睡眠可，二便无特殊，近期体重无明显变化。
既往史、个人史、月经及婚育史无特殊。
家族史 患者父母健在，均体健，有1姐1妹2弟，其长弟有相似病史，余同胞体健。
入院前辅助检查
1．地贫组合 脆性32%，Hb A2 37.1%，Hb F 4.7%。
2．骨髓穿刺 骨髓涂片符合溶血性贫血骨髓象，红系占80%，比例增高，形态大致正常；见1%戈谢细胞，戈谢细胞胞体大小不等，胞浆丰富，波纹状，胞核类圆，染色质致密。外周血涂片提示成熟红细胞大小不等，中央淡染区扩大，泪滴状、靶型红细胞、红细胞碎片增多，见部分小球型红细胞，考虑贫血可能性大。
1．贫血查因：β海洋性贫血？
2．骨髓戈谢细胞增多查因：戈谢病？
3．胆囊结石。
生命体征平稳。中度贫血貌，地贫面容。全身皮肤及黏膜轻度黄染，未见瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大。肺心查体未见异常。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，未触及腹部肿块。肝肋下3cm，质韧，边缘光滑，无压痛。胆囊未触及，墨菲征阴性。脾高度肿大，Ⅰ线9cm，Ⅱ线10cm，Ⅲ线+2cm，边缘光滑，质韧，无压痛。肝区及双肾区无明显叩击痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。
血常规 WBC 7.55×10 9 /L，Neu 3.82×10 9 /L，Hb 71g/L，MCV65.2fL，MCH21.3pg，MCHC 327 g/L，Ret 2.6%，PLT 271×10 9 /L，有核红细胞比例6.3%；血生化、肝酶、肝代谢组合示TBIL 99.8μmol/L↑，IBIL 91.9μmol/L↑，LDH 331U/L↑，余无异常。出凝血常规示APTT 37.7s，PT 13.8s，Fbg 1.60g/L↓，INR 1.18；贫血组合示叶酸2.8μg/L↓，维生素B 12 371.00ng/L，铁蛋白383.0ng/L↑，EPO 129.0IU/L↑；Coombs试验阴性；乙肝、肝炎系列、HIV、梅毒、G-6-PD未见异常。
地贫基因检查 α地中海贫血基因检测（PCR法）未检出SEA缺失型、3.7缺失型、4.2缺失型α地贫基因。β地中海贫血基因检测（RDB法）：PCR结合反向斑点杂交法显示β-珠蛋白基因41/42，βE位点突变双重杂合子。
心电图示U波增大，ST-T改变；胸片示心肺膈未见异常。
腹部B超 肝脏超声检查未见异常。脾大，脾长径17.9cm。胆囊多发性结石，最小直径0.8cm，最大直径2.0cm。胆囊管结石，胆总管普遍扩张，内径1.0cm。肝内胆管未见异常。胰腺、双肾、膀胱及双输尿管超声检查未见异常。
骨髓涂片及外周血涂片分别见图11和图12。
图11 骨髓涂片，易见戈谢细胞
图12 外周血涂片，可见靶型红细胞及核红细胞
患者有面色苍白、皮肤黄染、乏力、头晕病史17年，腹痛病史3年，多次查血常规提示贫血，未予特殊治疗。查体可见皮肤黄染、肝脾肿大。我院血常规提示患者为小细胞低色素贫血，铁蛋白升高，血红蛋白电泳提示HbA2升高，地贫基因检查提示β-珠蛋白基因41/42，βE位点突变双重杂合子。诊断：β海洋性贫血（中间型）。患者有反复腹痛症状，B超示肝大、脾大、胆囊多发性结石，考虑由地贫引起的反复溶血所致，可行切脾及胆囊切除治疗。
诊断疑点 患者出凝血常规提示纤维蛋白原低，骨髓涂片易见戈谢细胞，且有类似疾病家族史，诊断除考虑海洋性贫血外，应排除是否有合并其他遗传性疾病可能。
进一步分析及诊断 戈谢病（Gaucher disease）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，临床上Ⅰ型（非神经病变型）戈谢病发病率最高。其临床症状为肝脾肿大、贫血、血小板减少，可伴凝血功能异常，多数患者有骨骼损害，部分患者肺部受累，还可伴糖和脂类代谢异常、胆石症、免疫系统异常等症状。其确诊需依靠检测外周血中葡萄糖脑苷脂酶活性或葡萄糖脑苷脂酶基因突变。
该患者检查提示有贫血、脾大、纤维蛋白原低、胆囊结石，骨髓涂片见戈谢细胞，诊断需排除戈谢病可能。随后对患者行全身骨片检查及检测外周血中葡萄糖脑苷脂酶活性，患者全身骨片示双肱骨、尺桡骨、股骨、胫腓骨、腰椎、胸椎、头颅骨、骨盆诸骨、肋骨普遍骨质密度减低及骨小梁稀疏，长骨以干骺端明显，结合临床符合海洋性贫血骨改变。外周血葡萄糖脑苷脂酶活性12.2nmol/（mg·h）↑，排除戈谢病诊断。考虑患者骨髓中戈谢细胞增多为继发于海洋性贫血的改变。
患者于2009-8-26行气管内麻下脾切除、胆囊切除术。术后病理示脾17cm×11cm×5cm组织一个，切开未见肿物，镜下见脾瘀血，脾肿大，未见戈谢细胞（图13）。胆囊切除术后病理示8cm×2cm×1.5cm组织一个，切开见泥沙样结石一堆，囊壁光滑。镜下示慢性胆囊炎，胆囊结石（图14）。出院后定期监测血象，血红蛋白较前上升，面色苍白、皮肤黏膜黄染症状好转。
图13 脾切除病理
图14 胆囊切除病理
后患者胞弟，23岁，因“皮肤、结膜黄染12年，左上腹胀5年”于2010-8-10就诊。该患者于2008年因胆囊结石于外院行胆囊切除术。入院后查体示轻度贫血貌，地贫面容，肝脾肿大。血常规示Hb 99g/L，MCV 66.9fL，MCH 22.4pg，MCHC 344g/L。出凝血常规示Fbg 1.13g/L。肝功能、肝代谢示 AST 46U/L，ALT 81U/L，TBIL 139.5μmol/L，DBIL10.0μmol/L，IBIL 129.5μmol/L。贫血组合示叶酸2.1μg/L↓，维生素B 12 747.0ng/L，铁蛋白1964.21μg/L↑。地贫组合示红细胞脆性35%，Hb A2 31.4%，考虑β海洋性贫血。骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，红系占61%，比例增高，形态大致正常；可见戈谢细胞，其胞体大小不等，胞浆丰富，波纹状，胞核类圆，染色质致密。血片成熟红细胞大小不等，见大量靶形红细胞（见图15、图16）。血细胞化学染色示NAP阴性。诊断为β海洋性贫血（轻型）。后患者强烈要求切脾，遂于2010-8-18行气管内麻下行脾切除及肝穿刺术，术后病理均未见戈谢细胞。术后患者定期复查血常规示血红蛋白较前上升。
图15 患者胞弟外周血涂片
图16 患者胞弟骨髓涂片
1．β地中海贫血（中间型）。
2．继发性骨髓戈谢细胞增多。
3．胆囊结石。
戈谢病是一种遗传性溶酶体贮积病，属于常染色体隐性遗传。该病发病机制为染色体lq21葡萄糖脑苷脂酶基因突变，导致机体内葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性β葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成葡萄糖脑苷酯在肝、脾、骨骼、肺甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞——戈谢细胞。目前已证实戈谢病患者葡萄糖脑苷脂酶的基因突变有300种左右，突变类型及比例存在种族差异。总体而言，戈谢病在德系犹太人中多见，而国内戈谢病发病率低。
临床上，戈谢病主要分为以下亚型：非神经病变型（Ⅰ型）、神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）及少数罕见亚型（如围产期致死型、心血管型等）。其中，Ⅰ型戈谢病最为常见。2/3的Ⅰ型戈谢病患者在儿童期发病，其余发病分布于各年龄段。戈谢病主要脏器损害表现为肝脾肿大、贫血、血小板减少（伴或不伴凝血功能异常）、骨骼损害、间质性肺病、糖脂类代谢异常、发育迟缓、继发多发性骨髓瘤等。当患者出现不明原因的肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛等症状，骨髓涂片发现戈谢细胞时应首先怀疑戈谢病。戈谢病诊断的金标准为检测患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低（常小于正常值的30%）。目前也可通过检测患者葡萄糖脑苷脂酶基因突变的方法对该病作出诊断。
过去，戈谢病主要以血制品输注、止痛等非特异性对症支持治疗为主。近年，基因重组的葡萄糖脑苷脂酶替代疗法已成为戈谢病的特异性治疗方法。酶替代疗法需终生用药，可明显改善Ⅰ型戈谢病患者的症状，提高其生活质量。
β海洋性贫血也是一种常染色体隐性遗传病，常见于我国广东、广西及海南地区。临床表现为小细胞、低色素性贫血，可伴皮肤黏膜黄染、肝脾肿大、发育迟缓、骨骼病变等。当患者存在小细胞、低色素性贫血，血红蛋白电泳HbF增高或HbA2增高，基因分析提示存在地贫基因缺失或突变时可以确诊。
据文献报道，戈谢细胞除可存在于戈谢病患者骨髓涂片外，还可见于慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化并髓外造血、MDS、MGUS、浆细胞样淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、免疫母细胞型非霍奇金淋巴瘤、结核感染、颗粒细胞瘤、先天性红细胞生成障碍性疾病、免疫性血小板减少、红细胞腺苷脱氨酶过度增殖症等患者的骨髓中。地中海贫血患者骨髓的戈谢细胞主要分布于近骨小梁处骨髓中。其产生的主要机制为患者骨髓内细胞增殖及破坏增加，但单核-巨噬细胞内的 β -葡萄糖脑苷脂酶不足以代谢存在于坏死细胞膜上的葡萄糖脑苷酯，导致过多的葡萄糖脑苷酯累积于单核-巨噬细胞内，形成戈谢细胞。可以认为，继发的戈谢细胞与戈谢病的戈谢细胞的形成机制区别在于前者为葡萄糖脑苷脂酶的相对不足，而后者则是先天性的酶生成绝对不足。
戈谢病与地中海贫血患者均常因贫血、肝脾肿大作为首发症状就诊。当该类患者存在类似疾病的家族史，实验室检查提示铁蛋白增高甚至存在铁过载，骨髓涂片可见胞浆呈洋葱皮样改变的戈谢细胞时，临床医生需对该两种疾病进行鉴别诊断。除在基因及葡萄糖脑苷脂酶水平检测存在差异外，戈谢病及地中海贫血还有以下区别：①骨改变，戈谢病患者常诉骨痛，典型骨平片改变为股骨远端烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，严重者可出现骨局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受累，而地中海贫血患者常有典型地贫面容，骨平片检查可见掌骨、指骨骨髓腔增宽，长骨皮质变薄，颅骨骨板变薄、颅板间有放射状骨刺等；②肺病变，戈谢病患者行胸片检查可见肺部病变，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等，而地贫患者少有合并先天性肺部异常；③神经系统病变，除神经病变型戈谢病神经系统改变外，非神经病变型戈谢病患者亦可出现癫痫发作、角弓反张、动眼神经受损、眼球运动障碍、共济失调、头后仰、肌阵挛，脑电图、脑干听觉诱发电位、部分查头颅MRI可见异常，而地贫患者少见神经系统改变；④戈谢细胞形态，戈谢病患者典型的戈谢细胞胞浆内可见大量6～12μm披针形、管状及晶体束，在电镜偏振光下表现为双折光束，而地贫患者的类戈谢细胞胞浆内束状物较少，形态更粗糙；⑤髓外器官活检，戈谢病患者肝、脾、淋巴结、肺等组织活检可见戈谢细胞浸润，而地贫患者髓外器官少见戈谢细胞。
上述两例患者经红血蛋白电泳、地贫基因检测确诊β地中海贫血，且全身骨片见掌指骨骨髓腔增宽，颅骨骨板变薄伴放射状骨刺形成，呈典型地中海贫血骨骼改变，未见股骨远端烧瓶样畸形等戈谢病典型改变，胸片检查示肺部未见纤维化，两者均无神经系统异常改变，脾切、肝穿刺等组织病理均未见典型戈谢细胞浸润，临床诊断考虑骨髓涂片中存在的戈谢细胞为继发于地贫的戈谢细胞。但亦有国外文献报道一个合并戈谢病及α地中海贫血家系。该报道中，先证者起病时仅诊断戈谢病，规范使用酶替代治疗后临床症状并无改善，后因家族中出现一例Barter水肿胎而在该家族成员中进行基因分析，最终发现该家族同时存在戈谢病及α地中海贫血两种基因突变。该例报道提示戈谢病与地中海贫血两病可同时存在，对于治疗效果不理想的患者，临床医生需从基因及酶学水平了解有无两病共存可能。诊断地中海贫血的金标准需进行地贫基因缺失或突变分析，而诊断戈谢病的金标准需依赖检测患者外周血白细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性。上述两例患者均进行了地中海贫血基因突变分析及酶学检查，最终诊断β地中海贫血而排除戈谢病。
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中山大学附属第一医院血液科 李滢 李娟