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中西医结合肿瘤学的研究成就与发展前景

中西医结合防治癌瘤是继承、发扬中医肿瘤学和运用并选择现代医学先进抗癌技术的研究过程。我国中医药治疗癌瘤有悠久的历史,早在远古殷墟甲骨文上就有“瘤”的病名记载,宋代《卫济宝书》开始使用嵒(癌)字,而对于癌瘤的辨证施治规范则成熟于汉代《伤寒杂病论》,强调临床应“观其脉证,知犯何逆,随证治之”。其对人体生理功能的认识,以及致病原因、发病机理、病变规律、理法方药的科学论述,勾画了中医对肿瘤的朴素的辨证施治原则。历代医家从理论和临床中不断充实、发展,使中医肿瘤学从中医内科、外科等临床学科中脱颖而出。近百年来现代医学发展迅猛,19世纪德国病理学家Vichow提出肿瘤细胞学理论,奠定了近代肿瘤学基础。西医学依靠先进的自然科学技术,从细胞到分子水平取得丰硕的成果。基因学说为癌瘤的发生、诊断、转移、治疗、预防提供科学依据;肿瘤生物学标记物的发现、各种影像学检查和造影技术、细胞学和病理活检等明确了肿瘤的定位和定性诊断;外科技术的提高,先进放射手段以及新的化学药物的采用成为当前治疗癌症的三大支柱。某些癌瘤的生物学特性决定其恶性程度高、较易转移、易复发,使内科治疗,特别是多学科综合治疗受到充分重视。然而,手术、放疗和化学疗法治癌均有适应证和禁忌证,而号称“第四疗法”的肿瘤免疫治疗的效果至今仍欠理想。现代医学防治癌症达到今天的三分之一大体控制、三分之一减轻症状的疗效已是巨大的进步,但仍未有突破性进展。因此,采用中西医学的优势研究肿瘤的发生与演变、诊断与防治,是我国医学科学家责无旁贷的使命。吸取中西医理论和治疗优势,取长补短,洋为中用,古为今用,融会贯通,是中西医结合肿瘤学的鲜明学术特色。

(一)中西医结合肿瘤学的研究历程和成就

中西医结合肿瘤学是在恶性肿瘤的中西医诊法、治则、综合治疗、药物提取、抗癌机理等实验研究及临床探讨中不断完善的一门年轻学科,近年来取得了较大的进展。

1.诊断方面

中医诊断疾病注意整体的宏观审证求因,从临床所见症状及舌脉等辨证,以求阴阳气血与五脏之孰盛孰虚及某病的临床证型;西医诊断有解剖部位、病理类型、细胞学和分子生物学、影像学(B超、热图相、CT、MRI、PET)、单克隆抗体等客观指标,从微观角度观察疾病。宏观与微观兼顾、辨病与辨证结合,使肿瘤的诊断、治疗方案设计、预后风险评估达到一个新的高度。如对舌诊的客观化研究做了大量的工作,20世纪70年代在河南林县、河北涉县等食管癌高发区开展舌诊配合食管拉网细胞学检查,从近10万名群众中普查出一些早期食管癌和食管上皮重度化生患者,提示舌诊在食管癌大面积普查中的可行性。中国中西医结合研究会 [1] 等组织全国28个单位,统一制定观察标准和规范舌色板,临床观察癌症舌象12448例,晚期癌症暗红、青紫舌多于早期,而实证组癌症患者暗红、青紫舌又比虚证组高6.7倍。其中,食管贲门癌暗红青紫舌达86.13%,白血病次之,鼻咽癌放疗后出现青紫舌达48.1%;腻苔以肝癌多见(占57.35%),肺癌占41.34%;剥苔以膀胱癌多见(占65.67%)。初步探讨肿瘤患者舌诊异常的机理,发现青紫舌与舌尖微循环异常,血液高凝状态,血中铜、锌等元素偏高有关。

2.治则方面

中西医结合肿瘤学的治疗原则吸取中医肿瘤学的特色,包括治未病、治病求本、既病防变(抗转移)等,针对肿瘤不同病期邪正相争的病机,对早、中、晚期三个肿瘤发展阶段的辨证论治,采取攻邪祛病、攻补兼施、扶正祛邪的治法,属祛邪范畴。国内对清热解毒、活血化瘀、扶正培本等治则开展研究较为深入,研究表明,清热解毒法适于肿瘤属里证、热证,内有邪毒留着形成热毒蕴积者,本法不等同于西医的抗菌消炎、排毒退热功效,清热解毒方药不但能解毒消炎,多数有直接或间接的抗癌功效,部分药物尚有促进机体免疫功能、与放化疗同用有增效作用;活血化瘀法适于瘀血内停,瘀滞成积,癥积疼痛者,活血化瘀能改善机体微循环、增加血管通透性、改善血液的高凝状态,达到消散肿块、减少转移的作用,尚有一定的消炎止痛和提高免疫力的功效;扶正培本适于正不胜邪、体质虚衰者,如邪毒嚣张、癌瘤扩散、气息奄奄之末期癌瘤,或体质虚弱、不任攻邪者。中医认为肿瘤发病的根本在于内虚,扶正培本包括健脾益气、滋肾养阴、补虚生血等方药,有提高机体细胞免疫和体液免疫的作用,以及调整内脏功能,改善全身状况,限制或抑制肿瘤生长,部分扶正药本身还有直接抗癌功效。除痰散结、以毒攻毒、外治抗癌法亦已开展了广泛的研究。以上各种治则的研究多以实验结果为依据,还必须配合严谨的临床验证,拓宽视野,以利于机理的探讨。

3.抗癌中药研究方面

半个世纪以来,我国已对3000余种中药和近300个复方进行抑瘤筛选,对癌细胞有直接杀灭作用并经大宗临床验证的抗癌中药有喜树、莪术、苦参、鸦胆子、斑蝥、蟾蜍、砒霜等;某些中药及其有效成分对放射和化疗有增效、减毒作用,如马蔺子(马蔺子甲素)、田七(田七皂苷)是放射治疗的增敏剂、人参(人参皂苷和多糖)、北芪(多糖)对化学药有减毒作用;发现或研制一批抗癌制剂或复方,如康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯、喜树碱、平消胶囊、鹤蟾片、六神丸、犀黄丸、贞芪扶正冲剂等。

4.常见肿瘤临床研究

(1)原发性肝癌:肝癌是恶性度高、病情凶险、病程短促的癌瘤,其预后较差,确诊后生存时间一般不超过半年。手术切除疗效较高,但90%的原发性肝癌就诊时已无手术机会。于氏 [2] 采用肝脏移动条放射配合健脾益气药治疗228例大肝癌,治后1年生存率为59%,3年为34. 85%,5年为25.4%。1例女性肝癌患者经中西医综合治疗后存活16年 [3] 。徐氏 [4] 用肝病方(平地木、瓦楞子、石燕、漏芦等)配合手术后放疗或化疗,治疗212例原发性肝癌,治后1、3、5年生存率分别为43.87%、18.40%、4.25%,有8例患者生存达10年以上。凌氏 [5] 采用中西医结合治疗中晚期肝癌313例,分别选用肝动脉化疗栓塞术(TACE)、酒精局部介入(PEI)、静脉注射(苦参碱、华蟾素、去甲斑蝥素)等,A组162例配合中药辨证治疗,B组151例不用中药,结果A组症状体征改善总有效率为76%,B组47%;A组1、2、3年生存率分别为80.25%、59.26%、18.52%;B组1、2、3年生存率则分别为69.54%、38.41%、15.23%。陈氏 [6] 用鸦胆子油、碘油、阿霉素按1:2:1制成超液化乳剂肝动脉灌注治疗中晚期肝癌76例106人次,治后1年生存率44%,2年生存率18%,认为鸦胆子乳剂有“双弹头”及“双载体”功能。李氏 [7] 报告中西医结合治疗原发性肝癌106例,治疗组62例在介入的同时或前后服用中药(气滞血瘀用膈下逐瘀汤,肝郁脾虚用逍遥散,肝胆湿热用茵陈五苓散,阴虚内热用茵陈清肝饮),单纯介入组44例不用中药,结果治疗组CR+PR占27.5%,1、2年生存率分别为24.2%、14.6%;单纯组CR+PR占18.2%,1、2年生存率为13.6%、11.4%。

(2)肺癌:原发性支气管肺癌是发病率最高的癌瘤,手术治疗效果虽较好,但手术切除率不到1/3,肺癌中约占80%的非小细胞肺癌对放射和化学药物不敏感。褚氏 [8] 采用中药加化疗治疗中晚期肺癌120例,并设对照组(单纯化疗)85例。治疗组以黄芪、党参、太子参各30g,白花蛇舌草、白术各20g,麦冬、玄参、鱼腥草各15g为主方,咯痰多者加半夏、葶苈子、贝母、制南星;咯血加仙鹤草、白茅根、田七;高热加银花、大青叶;干咳加沙参、生地;呕吐加竹茹、砂仁、川连、苏叶;胸痛加元胡、田七、莪术;伴有胸水者酌加葶苈子、泽泻、茯苓。结果,治疗组CR+ PR达68.3% ,对照组仅为58. 8%,前者症状体征改善明显优于对照组。陈氏 [9] 报告中西医结合治疗非小细胞肺癌,治疗组60例为辨证治疗加化疗(MMC,ADM,DDP),辨证治疗分阴虚内热型用百合固金汤加味,气阴两虚型用生脉散、补肺汤加味,肺脾两虚型用六君子汤加味;对照组60例单纯用化疗。结果治疗组CR十PR占58%,中位生存期19个月,对照组仅为35%及10个月。郭氏 [10] 对104例老年晚期肺癌开展中西医结合临床研究,分为中西医结合组48例(用益气养阴软坚散结方加MVP方案治疗),以及单纯中药组34例、单纯化疗组22例,结果,中西医结合组总有效率83.3%,中药组为76.5%,化疗组为63.6%,且中西医结合治疗后体重增加及健康状况明显优于另外两组。苏氏 [11] 报道中药鸦胆子乳剂静脉注射后能迅速通过血脑屏障,用以治疗100例肺癌脑转移患者,治后90%症状改善,颅内高压缓解,瘫痪肢体功能有所恢复,平均生存期8.27个月,1年生存率为26. 19%。

(3)胃癌:是人类最常见的消化道肿瘤,占癌症的10%~30% ,目前胃癌总的5年生存率仅20%左右。余桂清等协作观察669例晚期胃癌术后用健脾益肾冲剂(党参、白术、女贞子、菟丝子等)合并化疗的减毒增效作用研究,结果治疗组94. 44%完成化疗,对照组仅73. 73%完成化疗,远期随访303例,其1 、3、5、10年生存率分别达99.01% 、77. 31%、53.4%、47.37%。宁氏 [12] 用陕西正大制药公司产平消胶囊联合化疗FAM方案(氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素)治疗进展期胃癌121例(M,Ⅳ期占82.63%),并设单用FAM化疗对照组49例(Ⅱ,W期占77.55%),结果治疗组有效率(CR + PR)达55.37%,中位生存期486天,1、3、5年生存率为86.78%、56.2%、38.02%,对照组有效率仅34.69%,中位生存期382天,I、3、5年生存率为75.51%、36.74%、26.53%。鲁氏 [13] 用复方苦参注射液配合化疗(FAM方案)治疗120例胃癌,并设对照组100例单用FAM化疗,结果,治疗组总有效率(CR +PR)为54.1%,生存质量改善占45%,而对照组分别为42%、35%。周岱翰教授 [14] 以中药配合动脉插管化疗治疗晚期胃癌(全部为Ⅲ、Ⅳ期患者)180例,治疗方法为插管前辨证分型治疗(分肝胃不和、脾胃虚寒、瘀毒内阻、胃热伤阴、痰湿凝结、气血双亏六型);插管术为经腹腔动脉或胃左动脉灌注氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素,每例插管2次或2次以上;插管后用疏肝和胃、降逆止呕法治疗,用竹茹、半夏、砂仁、陈皮、吴茱萸、川连、丁香、柿蒂、旋复花、代褚石、猪苓、茯苓等,多次介入化疗后予健脾和胃、清热解毒法(黄芪、猪苓、茯苓、女贞子、薏苡仁、半夏、陈皮、半枝莲、白花蛇舌草、绞股蓝、当归、猫爪草、浙贝母、白英、太子参、红枣等)治疗,结果总有效率93.3%,治后半年生存率92%,1、2、3年生存率分别为90%、85%、75%。

(4)肠癌:我国肠癌发病率呈逐渐上升趋势,且早诊率偏低,误诊率较高,致使现症患者多属中、晚期,由于肝肠特殊的血供系统,晚期肠癌中肝转移约占一半。目前,中西医结合是治疗肠癌较好的方案。孙氏 [15] 以中药黄芪、枸杞子、鸡血藤、败酱草、马齿苋、仙鹤草、槐花、白英、白花蛇舌草、半枝莲、藤梨根组方,配合MFV方案化疗,治92例Ⅲ期大肠癌,其1、3、5年生存率分别为95.83%、92.11%,50.59%。包氏 [I6] 用中药复方三根片(藤梨根、虎杖根、野葡萄根、党参、茯苓、白术、八月札、薏苡仁、山楂、甘草)配合化疗治疗中晚期大肠癌120例,治后1、5年生存率分别为88.9%及11.2%。李氏 [17] 用中药灌肠配合腹腔内化疗治疗Ⅲ、Ⅳ期大肠癌,治疗组60例、对照组36例皆以5-FU 1g腹腔内滴注,MMC 6~8g静注,均为每周1次,连用5次,治疗组加用白花蛇舌草、藤梨根、乌梅、半枝莲、红藤、龙葵、白头翁、苦参、皂角、地榆煎水保留灌肠,每天1次,结果治疗组症状有效率73.3%,CR+PR达60%,对照组仅为47.2%及38.9%,治疗组1、2、3年生存率为86.7%、73.3%、48.3%,对照组仅为58.3%、36. 1%、25%。

(5)食管癌:本病是我国高发且恶性度较高的消化道肿瘤,一般治后5年生存率仅为20%~30%。王氏 [18] 分析650例食管癌药物治疗后存活5年以上者40例,皆为采用中西医结合者,化疗以平阳霉素为主,中药用冬凌草制剂,或食管癌方(山豆根、全瓜蒌、夏枯草、龙葵、仙鹤草、败酱草、威灵仙、葛根、白术、香橼)。河南中医学院第一附属医院肿瘤科 [19] 以扶正培本方药(党参、黄芪、灵芝、茯苓、鸡血藤)合并化疗治食管癌223例,结果CR占56%,PR占81%,其1、3、5年生存率分别为42%、8.3%、7.1%。周岱翰教授 [20] 用滋阴养胃方(生晒参、北沙参、白及、石斛、山药、法半夏、玉竹、麦冬、莪术、刺五加、生甘草)配合放疗治疗85例食管癌,并与单纯放疗50例食管癌对照观察,结果治疗组1、3、5年生存率分别为74.12%、30.16%、21.05%,对照组则为44%、22.27%、0%。刘氏 [21] 用固本丸配合放疗治42例食管癌,与单纯放疗治40例食管癌对比,结果中药加放疗组1、3、5年生存率为88.1%、38.1%、19%,单纯放疗组则为55%、10%、10%。

(6)恶性淋巴瘤与白血病:此类病内科治疗是主要措施,中药治疗急性白血病已由配角向主角转变,中西医结合治疗恶性淋巴瘤和白血病的疗效亦获得较大的提高,被认为是未来较有希望治愈的肿瘤。蔡氏 [22] 报告中医辨证论治(分脾虚痰湿、气血两虚、肝脾失调三型)配合化疗治55例恶性淋巴瘤,与50例单纯放、化疗作对照,结果治疗组有效率为85.5%,1、3、5年生存率为67.3%、45.5%、32.9%,对照组有效率62%,1、3、5年生存率为66% 、24%、16%。朱氏 [23] 采用分型论治(分痰热互结、痰湿凝聚、气滞血瘀、气血两虚四型)加化疗治43例恶性淋巴瘤,并与单纯化疗24例对照,结果治疗组有效率为90.7%,对照组有效率为79.2% ,两组皆随访5年以上,前者存活9例,后者仅1例生存。张氏 [24] 用砒霜制成三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒白血病72例,结果初治30例中CR占73.3%,复发及难治性42例中CR占52.3%,毒副作用少,无骨髓抑制。唐氏 [25] 治疗HOAP方案配合中药益气养阴、健脾补肾方,按气阴两虚、气血双亏、热毒炽盛、痰瘀互结型分治,共治急性非淋巴细胞白血病152例,结果完全缓解109例,占71.71%,部分缓解28例(占18.42%),总缓解率90.13%,完全缓解患者平均生存期52.8个月。黄氏 [26] 用中药消白汤(白花蛇舌草、青黛、黄药子、三棱、莪术、人参、半枝莲、枸杞子、狗脊、丹参、大黄、山萸肉、儿茶)配合化疗(急性淋巴细胞白血病用DVCP或DVIP方案,急性非淋巴细胞白血病用DA或HA方案)共治疗急性淋巴细胞白血病34例,急性非淋巴细胞白血病41例,慢性粒细胞白血病慢性期25例,慢性淋巴细胞白血病2例,结果,急性淋巴细胞白血病CR占85.3%,急性非淋巴细胞白血病CR75.6%,慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病全部达CR,102例白血病总CR达86.3%。

此外,中西医结合治疗乳腺癌、鼻咽癌、子宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、骨转移癌等,皆获得较好疗效和较长的无瘤生存期。

(二)中西医结合思维方法对抗癌研究的启示

吸收中西医两个医学理论的思维特点和长处,立足于综合分析和判断推理,摆脱传统思维框架的束,调整和突破固有影响,对于新兴的中西医结合肿瘤学的实践和发展具有重要的科学意义。中医学的治疗方法中有一种“以毒攻毒”法,广义的“毒”包括致病的“邪毒”(如六淫、疫毒、蛊毒)、病变的“毒害”(病理损伤和痛苦)和药物的“毒性”,针对邪毒致病之深重者,选用药性剧烈、药力峻猛、功力专属、奏效较快的一类有毒中药治疗,即为“以毒攻毒”法。德国细菌学家贝林和日本细菌学家北里,在研究破伤风和白喉的治疗中善于兼容不同的学术理论,精通中医学的北里提出“以毒攻毒”法,引起善于科学联想的贝林的深思,终于悟出病毒产生毒素毒害人,就一定有能攻毒的抗毒素,历经300多次试验终于研制出破伤风和白喉抗毒素血清。我国的两位学者张亭栋教授和陈竺院士,亦是锲而不舍地坚持中西医理论结合、临床与实验研究结合,运用大毒的砒霜治疗邪毒深重的急性早幼粒白血病,取得公认的领先疗效,并在分子生物学和基因水平上阐明“以毒攻毒”法对肿瘤细胞有诱导分化和促使细胞凋亡的作用。

随着人类基因组测序完成,发现和定位了2.6万多个功能基因,现已进入后基因组时代,人类基因组学研究的方法和内容与中医学的整体观、辨证观有很多相似之处。基因组学从整个基因组的层次来阐明所有基因深入研究的基础上,充分认识到基因之间相互影响的复杂性,即一种疾病可能有多个基因参与表现(原发性肝癌发病过程中多达数十个基因参与),而同一基因的不同表达状态又可能形成多种疾病,发现与疾病有关的基因结构改变在正常人亦有分布,简单地把单基因病的“致病基因”推导为“异常基因”的观点正在改变。中医学数千年的实践把人体看成统一整体,认为疾病表现为整体功能状态改变,从结构研究向功能研究方式转变,重视基因之间的相互联系,与中医学对疾病的认识日趋接近。依据多基因致病的关联特征,从基因表达谱或表达产物的差比性分析研究症候发生的基因表达调控规律、症候表现的基因特征,即症候-基因表达谱,反映出中医学在研究思路及方法上的学科兼容和相互渗透。科学家已将人类基因组学知识作为技术平台,使中药抗癌研究跨上新的高度。如中国科学院启动世界上最大的天然化学物基因库建设,通过基因技术分离出5000多种传统药用植物的有效成分,并将这些信息输入数据库中;新加坡国立癌症研究中心应用基础芯片技术对多种中药进行抗癌作用评价。中医药跨上基因平台的实践和研究,促进了中西医结合肿瘤学的学科发展和学术创新。

(三)中西医结合抗癌研究的发展前景

中西医结合四十年的实践和开拓性研究得到一些启示性成果,从而确定了中西医结合在肿瘤综合治疗中的地位,但中西医结合肿瘤学仍不成熟,面临新的挑战,学科专业人才的成长、基础理论研究的深化、临床疗效的提高是未来发展的关键。

1.肿瘤有关概念再思考与充实中西医结合肿瘤学理论体系的必要性

中医和西医各有自己的学术特色。现代医学认为恶性肿瘤的形成是起源于单个细胞的恶变,这种细胞不服从程序性凋亡的正常调控而出现行为上的自主和不可逆,其临床治疗在明确病理及生物学特性后追求“无瘤”,对实体瘤的疗效是以治后肿瘤的大小作为主要标准。中医药在缩小瘤块上不及西医手术或放疗、化疗快,但在改善生活质量或延长生存期上则有自己的长处。既往的中西医结合肿瘤临床研究以中医药某些疗效和特色向西医肿瘤学靠拢(如对原发性肝癌疗效评价的偏颇),这种初级阶段的结合,启发我们对癌瘤新认识和中西医结合肿瘤学理论体系的再思考。1994年Schipper提出“癌症是一个发展过程,并非仅仅是个形态学实体”,并做出以下推论:其一,机体反应性对癌的治疗至关重要,由它决定宿主的最后命运。其二,癌的自然生长速度是可变的。其三,有效的治疗并不需要肿瘤的绝对清除。以上新概念与中医肿瘤学理论有不少相近之处,可以把机体反应理解为中医学的“正气”,正气的盛衰决定癌的生长速度。《医宗必读·积聚篇》谓:“积(指肿瘤)之成者,正气不足,而后邪气踞之。”《卫生宝鉴·卷十四》谓:“养正积自除,令真气实,胃气强,积自消矣。”中西医结合肿瘤临床中广泛应用的扶正培本就在于扶持和增强正气,正(机体反应性)邪(肿瘤)对峙和消长有助于解释部分患者长期带瘤生存并获得较好生活质量这一特殊现象。建立中西医结合肿瘤学理论必须吸取两种医学理论的精华,集中西医之长,在临床验证中充实完善中西医结合肿瘤学理论体系,有利于中西医结合研究由初级阶段进入高级阶段的过渡。

2.分发挥各自的优势是中西医结合肿瘤学发展的关键

肿瘤放射治疗或化学药物治疗配合中医药可以提高疗效、减少毒副反应、延长生存时间。中西医结合临床研究的模式是西医针对不同的癌瘤选择相应的放疗、化疗并配合中医辨证治疗。因此,发挥中西医各自的优势,确定相应的最佳治疗方案,有利于中西医结合抗癌研究总体水平的提高,这是中西医肿瘤学发展的关键所在。

3.中西医结合肿瘤学的前景展望

医学发展大致经过了三个时代,即经验医学、实验医学、整合医学(或称系统医学)时代。中西医结合整体地认识健康和疾病,代表了整体医学的方向。中医肿瘤学在表达、体现自身学术特色的同时向定量化、规范化、标准化过渡,在临床研究中引进循证医学,现已成为与手术、化疗、放疗并列的四大支柱性治疗手段。21世纪肿瘤防治的中国模式,是根据癌瘤的生物学特性和病程特点,将整合医学的理念和方法引人临床治疗,强调微观与宏观、辨证与认病、局部与整体、治标与治本、祛邪与扶正相结合,生活方式与生存环境、自主康复与社会援助相结合,制定体现本科优势的客观疗效评价方案,创造优于任何单一疗法或医学体系的新医学模式,提高癌症患者的生活质量和生存时间。未来的中西医结合肿瘤学将在全球性科技竞争中脱颖而出,为人类健康做出更大的贡献。

(周岱翰;原文载于《中医药通报》2003年第1期)

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