下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
膜性肾病（membranous nephropathy，MN）又称膜性肾小球肾炎，但病理改变中无明显炎症性特征，故称膜性肾病。临床以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现，病理上以肾小球毛细血管基膜均匀一致增厚、有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，一般不伴有细胞增殖，分原发性和继发性两类。该病具有病程反复、慢性迁延的特点。
（1）特发性膜性肾病病因不清。
（2）家族性膜性肾病仅有很少的家族性聚集的报道，并未明确致病基因。
（3）继发性膜性肾病（约占膜性肾病的30%）：
①感染：如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、血吸虫、HIV、幽门螺旋杆菌等。
②自身免疫疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、桥本病、结节病、干燥综合征等。
③肿瘤：如恶性实体瘤及淋巴瘤，在病理上可以与特发性膜性肾病无区别。特别是少数患者可以在确诊膜性肾病后3～4年才发现肿瘤，这类患者多发生在老年。
④药物及重金属：如青霉胺、硫普罗宁、金、汞，较少见还有锂、甲醛、非甾体类抗炎药（双氯芬酸，布西拉明等）及卡托普利等，停药或脱离毒物后多数患者可自发缓解，在病理上与特发性膜性肾病无区别。
免疫损伤是其发病的基本机制。免疫复合物由上皮细胞膜脱落到基底膜上的上皮细胞形成典型的免疫复合物沉着。沉着的免疫复合物激活补体引起蛋白尿，病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变引起基底膜增厚，补体激活是致病的必备条件。
（1）循环免疫复合物沉着：免疫复合物沉积在上皮下，循环中只发现分子较小的免疫复合物。肾病循环中的免疫复合物应具备分子量小、带大量负电荷两大特点。
（2）原位免疫复合物形成：肾小球固有抗原或已种植于肾小球的外源性抗原刺激机体产生相应抗体，抗原与抗体在肾脏局部结合成原位免疫复合物而导致肾脏损伤。
继发性膜性肾病主要由循环免疫复合物所致。
早期肾脏肿大、苍白，慢性肾衰竭晚期肾脏大小仍正常或略小。本病光镜和电镜下病理特点为上皮下免疫复合物沉着及基底膜增厚和变形。原发性膜性肾病的免疫复合物只分布在毛细血管襻而不分布在系膜区，一般无内皮或系膜细胞增生。继发性膜性肾病由循环免疫复合物引起，免疫复合物除分布于毛细血管襻外，还可在系膜区沉积，系膜区有电子致密物沉积。免疫荧光检查可见IgG、C 3 呈细颗粒状弥散沉积于肾小球毛细血管襻，有时可见IgM及纤维蛋白。肾间质可见淋巴细胞为主的细胞浸润，其程度与肾病综合征和肾功能程度损害明显相关。根据光镜和电镜所见，本病可分为四期。
Ⅰ期，光镜：肾小球结构基本正常，薄切片或嗜银染色偶见肾小球基膜空泡变性。电镜：上皮下有少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。
Ⅱ期，光镜：肾小球毛细血管基底膜弥漫性不均匀增厚，上皮侧出现多数“钉突”。PASM染色可见基膜向外侧增生，电镜：上皮下有大量电子致密物沉积，致密物间为增生的基膜。
Ⅲ期，光镜：毛细血管壁明显增厚，六胺银染色（PASM）染色见增厚的基膜呈中空链环状。毛细血管腔狭窄或闭塞，系膜基质略增多。电镜：基膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。
Ⅳ期，光镜：肾小球基膜高度增厚，毛细血管腔闭塞，可见小球萎缩或纤维化，系膜基质稍增多。电镜：肾小球基膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基膜呈链条状。
上皮小免疫复合物沉积的多少与蛋白尿程度无关，例如，经治疗后蛋白尿已完全消退者，其肾小球基底膜外侧免疫复合物沉积及基底膜病变依然存在。因此，根据以上分期判断病情和治疗可能不合理。
原发性膜性肾病可见于任何年龄，但以成年人多见，平均年龄35岁左右，男女比例2 : 1，占成人肾病综合征的20%～40%，在原发性肾小球疾病中约占10%。起病隐匿，少数有前驱感染史。
（1）15%～20%以无症状性蛋白尿为首发症状，80%表现为肾病综合征。蛋白尿为非选择性。
（2）60%成人患者有镜下血尿，肉眼血尿罕见。
（3）早期血压多正常，随病程进展约50%出现高血压，可随肾病缓解而恢复正常。
（4）80%有不同程度水肿，严重者可有胸腹水等体腔积液，多为漏出液，早期肾功能多正常。
（1）肾静脉血栓形成：从临床观察和连续肾活检资料证明，本病是一种慢性进行性疾病。如在病程中，尿蛋白突然增加，或肾功能突然恶化，提示可能合并有肾静脉血栓形成。
（2）急性间质性肾炎肾小管坏死或新月体性肾炎等为膜性肾病的常见并发症。
（3）肾功能衰竭：晚期患者肾功能恶化，尿量减少，血肌酐、血尿素氮升高，易发生肾功能衰竭。
（4）感染：由于免疫球蛋白从尿中大量丢失，机体抵抗力下降，病程中常合并各种感染。
（1）蛋白：由于有大量蛋白尿，为非选择性蛋白尿，以白蛋白为主。实验室检查：尿常规、24h尿蛋白定量、尿蛋白电泳、血浆白蛋白等。
（2）肾功能：肾功能可以异常。由于大量白蛋白丢失，胶体渗透压下降，相对血容量不足所致。
（3）血脂：脂代谢紊乱，出现典型高脂血症，胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白正常或降低。
（4）补体：血清C 3 、C 4 和其他补体成分水平正常。有时可有循环免疫复合物样物质。在膜性肾性活动期尿中C5b-9明显升高。
（5）肾活检：早期肾小球毛细血管上皮下广泛、不规则、非连续性蛋白样物沉积，免疫荧光以IgG、C3等沉积为主。免疫沉着物融合，大量新基膜样物质形成，向管腔内突出，呈钉耙样。晚期伴有肾小管间质萎缩等。
（6）需要进行乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、狼疮性肾炎及其他结缔组织病和肿瘤指标等免疫学的检测，排除继发病因。
本病需与肾病综合征的其他病理类型及继发性膜性肾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。膜性肾病中近2/3为原发，其余1/3为继发。继发性膜性肾病中10%～20%是狼疮性肾病，1%～3%为有机金所致，7%是使用青霉胺类的类风湿关节炎患者。原发性膜性肾病的诊断是建立在排除继发因素的基础上的，下面为常见的几种继发性膜性肾病。
（1）狼疮性肾病的肾病综合征表现：其病理改变形态特征和特发性膜性肾病十分相似；组织学改变对狼疮性肾炎有提示价值。狼疮性肾病和特发性膜性肾病两者肾静脉血栓形成发生率也高。它与特发性膜性肾病的不同处除常规血清学检查外，在病理上有系膜细胞及内皮细胞增生，系膜区肾内皮下亦有免疫复合物沉积。IgG、IgM、IgA、C 3 全阳性，有助于鉴别。
（2）肿瘤所致的膜性肾病：多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引起膜性肾病。其免疫发病机制可能是：肿瘤相关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体，抗原与抗体形成可溶性免疫复合物沉积于肾小球；肿瘤患者免疫监视功能缺陷，当接触某种抗原时刺激机体产生免疫复合物从而导致肾脏损害。
（3）肝炎病毒感染与肾小球肾炎：乙型肝炎病毒相关肾炎中最常见的病理类型是膜性肾病，多见于男性儿童。丙肝病毒感染多并发系膜毛细血管性肾小球肾炎，但近年并发膜性肾病亦有报道。丙肝病毒并发膜性肾病者多数无冷球蛋白血症，补体成分水平正常，类风湿因子阴性。
（4）肾移植术后移植肾复发：肾移植后本病的复发率约为10%。
（5）药物所致膜性肾病：有机金、汞、青霉胺类、卡托普利、非固醇类消炎药物有引起膜性肾病的报道。应注意用药史，及时停药可能使病情缓解。早期膜性肾病常易被漏诊、误诊，故常规电镜和免疫荧光检查有助诊断。
（1）一般治疗。
①休息：大量蛋白尿、水肿明显时应卧床休息。
②限钠：成人每日限钠2～3g，儿童适当减少。尿少而血容量偏多时，还应限制水摄入。
③蛋白和热量摄入：高蛋白饮食可致肾小球高负荷、高滤过而引起肾损伤，对无明显肾功能损害者，蛋白质摄入以1～1.5g/（kg·d）为宜，应以含必需氨基酸的优质蛋白为主，必要时适当静脉输入白蛋白，以提高胶体渗透压和循环血容量，增进利尿。每日摄入热量应达7 535～8 372kJ（1 800～2 000kcal），足够的热量摄入可减少蛋白质分解。
④利尿：水肿明显又无低血容量的少尿患者，在限制钠盐无效时，可适当应用利尿剂如呋塞米、螺内酯等。
⑤抗凝治疗：针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素（尿蛋白持续＞8g/d，血浆白蛋白＜20g/L，应用利尿剂或长期卧床等）的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂，如患者长期低蛋白血症，可考虑切换口服华法林抗凝治疗，但需密切监测凝血功能。
（2）激素及其他免疫抑制治疗：原发性膜性肾病患者是否需要使用皮质激素等免疫抑制剂治疗，多年以来一直存在争议。近年来，免疫抑制剂的使用指征有松动趋势，特别是对于尿蛋白量较多，有进展趋势者，多主张应用。
①肾功能正常、尿蛋白＜3.5g/d的原发性膜性肾病：对于肾功能正常、尿蛋白＜3.5g/d的原发性膜性肾病患者，不推荐使用免疫抑制剂治疗，这类患者控制血压和减少蛋白尿药物如ACEI、ARB一般都可取得良好效果。因少数患者病情可以进展变化所以此类患者应密切病情随访，检测肾功能、蛋白尿和血压，根据病情变化调整治疗方案。
②肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白＞3.5g/d的原发性膜性肾病：一般认为此类患者需要免疫抑制剂治疗，但单独激素治疗不能诱导病情缓解和延缓病情进展，而激素联合细胞毒药物可以增加蛋白尿的缓解和肾存活率。对于肾功能正常、伴有肾病综合征或尿蛋白＞3.5g/d的原发性膜性肾病患者，可以试用激素治疗，如短期治疗无效，应考虑加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥治疗。若激素联合环磷酰胺或苯丁酸氮芥治疗无效或抵抗，可考虑激素联合环孢素A（CsA）治疗，因CsA潜在的肾毒性，所以CsA仅作为二线用药，治疗过程应注意药物毒、副作用观察。
③伴有肾功能损害的原发性膜性肾病：对于伴有肾功能损害的原发性膜性肾病患者，可以考虑用标准剂量及疗程的激素联合环磷酰胺或苯丁酸氮芥治疗；如果患者能耐受甲泼尼龙冲击治疗，可考虑甲泼尼龙冲击后口服泼尼松维持并联合环磷酰胺或苯丁酸氮芥的积极治疗方案。对于治疗无效或抵抗，可考虑激素联合CsA治疗，因CsA潜在的肾毒性［GFR＜40mL/（1.73m 2 ·min）时禁用］，CsA仅考虑为二线用药，霉酚酸酯（MMF）作为新型免疫抑制剂，副作用相对较少，对于原发性膜性肾病是有希望的治疗药物。
虽然免疫抑制剂对于治疗伴有肾功能损害的原发性膜性肾病患者有效，但是应该指出，如已存在肾功能不全，将增加免疫抑制剂治疗所引起的副作用风险，并且如已经存在肾小球硬化和肾间质纤维化，则免疫抑制剂治疗也很难使肾功能恢复正常，对于血清肌酐＞353.6μmol/L的患者，若B超提示双肾缩小和肾脏高回声，肾活检时已有广泛肾小球硬化和严重小管间质纤维化的患者，免疫抑制剂治疗是无效的，并且有加重患者病情的危险，滥用免疫抑制剂有害无益。因此对于伴有肾损害的患者，虽然应积极考虑免疫抑制剂联合治疗以最大限度地保护患者的肾功能、延缓病情进展，但首先应全面评价患者的整体病情和全身状况，综合考虑治疗效果和风险。
（3）其他药物治疗：他克莫司治疗激素抵抗或不能耐受激素和（或）细胞毒药物的原发性膜性肾病患者，对于激素抵抗的膜性肾病患者，他克莫司可能会有效果，但由于病例数少，仍需进一步观察他克莫司的疗效和副作用情况。其他还有：抗B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体、己酮可可碱、免疫球蛋白等。
（1）饮食方面。
①水肿明显时应给予低盐饮食并且限制水分摄入。
②对无明显肾功能损害者，蛋白质摄入以1～1.5g/（kg·d）为宜，应以含必需氨基酸的优质蛋白为主。
③每日摄入热量应达7 535~8 372kJ（1 800～2 000kcal），足够的热量摄入可减少蛋白质分解。
④本病常合并高脂血症，故主张低脂饮食以减少高血脂带来的动脉硬化等并发症的发生。
（2）生活方面。
①当水肿严重时，应以卧床休息为主以增加肾血流量，但应保持适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现；当水肿消退后逐步增加活动量，以增强抵抗力。
②水肿时应注意保持皮肤清洁、干燥，避免擦伤和受压。
③预防和控制感染：少去人多的公共场所，避免上呼吸道感染。做好个人卫生，勤换衣裤、勤洗澡，避免泌尿道感染。保持室内环境清洁，定时开窗通风，保持空气新鲜，防寒保暖，避免感冒。
（3）用药与复诊方面：不宜随便停药或减量，治疗肾病一定要在医生的指导下，随病情好转逐渐减量甚至停药，避免使用对肾功能有损害的药物。在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规、肝肾功能，儿童患者应注意生长发育情况，以指导疗程的完成。活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，观察肾组织病理改变情况，判断是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。
（4）心理护理：膜性肾病治疗时间长且易复发，患者容易缺乏信心，要提前告知患者治疗方案、治疗疗程及治疗的必要性，以增加患者战胜疾病的信心。口服激素一段时间后患者会出现向心性肥胖、满月脸等激素的不良反应，要提前告知患者做好心理准备，并向患者解释，做好心理安慰。
病程：膜性肾病进展缓慢，儿童自然缓解率为30%～50%，未经治疗的成人膜性肾病，其1年、2年和3年的完全缓解率分别为10%、16%和22%，约50%的患者15～20年进入终末期肾功能衰竭。
影响预后的因素：
（1）年龄：儿童患者的预后明显好于成年人，很少走向肾功能衰竭，老年预后差。
（2）性别：女性患者的预后优于男性，且治疗缓解率高。
（3）蛋白尿的程度：伴有明显肾病综合征患者的预后不良。
（4）肾功能状况：诊断时就发现肾功能损害的患者终末期肾衰的风险明显增高。
（5）高血压：发病时血压高者预后不佳。
（6）肾活检病理分期：Ⅰ期多可缓解，甚至恢复；Ⅱ期亦较好；Ⅲ-Ⅳ期预后不佳。有肾小球节段性硬化、肾小管萎缩、肾间质炎症细胞浸润、肾间质纤维化以及肾间质出现泡沫细胞者，预后相对较差。
（7）有严重并发症者亦差。在肾移植中，本病很少复发。
（许娴 梁碧宁 牛立红）