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目前认为骨质疏松症的直接病因尚难以确定，发病可能受多种因素影响，主要有内分泌因素、遗传基因、免疫功能、营养状态、物理因素等。
雌激素对骨骼的作用主要为抑制骨质的吸收，雌激素的缺乏常引起骨吸收与骨重建平衡的失调，导致骨质疏松症的发病。雌激素是由18个碳原子构成的甾体激素，由芳香化酶催化雄激素转化而来，可与靶细胞核内雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，调节靶基因的转录，从而影响组织的生长、分化和功能状态。体内的雌激素主要有三种存在形式：雌酮、雌二醇和雌三醇。其中雌酮和雌二醇之间可以互相转化，在血液中保持动态平衡。三种形式中雌二醇的活性最强，对骨代谢的影响也最大。20世纪80年代以前，人们普遍认为雌激素对骨骼的影响仅仅为间接作用，直到有学者先后在成骨细胞和破骨细胞中发现了ER，才明确了雌激素与骨细胞的直接作用关系。ER有ERα和ERβ两种亚型，它们在成骨细胞和破骨细胞中的表达分布不同，但对两种细胞的具体作用机制目前尚不清楚。雌激素和ER结合后，可直接抑制破骨细胞的活性、抑制破骨细胞前体形成细胞的募集和分化，并通过影响细胞周期而诱导破骨细胞凋亡；对成骨细胞的增殖、分化及基质金属蛋白的合成亦具有直接促进作用。此外，雌激素能抑制其他细胞产生具有刺激破骨细胞增殖、分化作用的细胞因子，如护骨因子、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α。
雌激素可增加降钙素的分泌、抑制甲状旁腺激素活性，从而抑制骨钙溶出；并且雌激素可以增强成骨细胞活性和功能，促进活性维生素D在肾内的合成，有助于骨骼重建，使骨形成大于骨吸收，保证骨骼强壮。绝经后或卵巢功能低下，导致体内合成或分泌雌激素的能力降低，使骨破坏作用增强，骨吸收速度超过骨形成，最终骨量丢失、骨质疏松。
降钙素在1962年被Copp首次发现并命名，它是由甲状腺C细胞分泌的单链肽类激素。目前已知降钙素的主要生理作用是降低血钙，它可通过骨和肾脏等靶器官发挥作用。当血钙增高时，血液中的降钙素分泌增加，并可直接作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞增殖及活性，从而抑制骨吸收。同时，降钙素能降低细胞膜系统对钙离子的通透性，使成骨过程加强、溶骨过程减弱，骨组织释放入细胞外液中的钙盐减少，而钙盐的沉积增加，从而拮抗甲状旁腺激素对骨骼的作用。
近年来，关于降钙素在原发性骨质疏松症发生发展中作用的研究在不断深入，有学者研究发现血液中降钙素的基础水平随年龄的增加而逐渐减少，女性比男性更显著；但亦有报道称绝经后骨质疏松症患者与同年龄无骨质疏松对照组之间血降钙素的基础值无明显差异，甚至略有增高。为了证实降钙素在原发性骨质疏松症中的作用，学者们进一步进行了钙负荷-降钙素兴奋试验，即通过静脉注射使血钙水平升高，促使降钙素分泌，而后观察降钙素对高钙的反应，以判断降钙素的储备功能是否正常。研究结果显示，女性降钙素的基础水平低于男性，降钙素的分泌和储备功能随着年龄的增长而下降，绝经后骨质疏松患者的血降钙素对钙的反应明显低于正常对照组。这便表明，降钙素的降低与原发性骨质疏松症的发生存在一定相关性。
甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是一种由84个氨基酸组成的单链多肽，由甲状旁腺主细胞合成和分泌。PTH的主要生理功能是维持血钙平衡，它与血钙离子浓度呈负反馈机制，即钙离子浓度降低，PTH分泌增多，反之，则PTH分泌减少。PTH的外周代谢主要在肾脏、骨骼及肝脏中进行，并可直接作用于骨和肾。早期的研究多认为只有成骨细胞上表达PTH受体，破骨细胞不存在该受体，PTH是通过成骨细胞间接作用于破骨细胞。而后来的学者研究证实，破骨细胞表面也存在PTH受体。PTH可直接增加破骨细胞的数量和活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血，伴随破骨细胞活性和功能的增强，成骨细胞的数量和活性也随之增强，从而释放更多骨生长因子，促进骨形成；同时，PTH可以减少近端肾小管对磷的重吸收，而增加钙的重吸收；促进肾中25-(OH)羟化酶活化，使25(OH)D 2 转变为25(OH)D 3 ，从而增加十二指肠及小肠对钙离子的吸收，共同提高血钙浓度。
PTH既有成骨作用，又有破骨作用。
研究报道，PTH在正常人中的分泌有两种时相。一是PTH分泌的动力学状态在分钟与分钟之间呈多变性，此时相的主要作用是调节血钙平衡；二是PTH的分泌呈高度稳定性，即每日分泌次数与分泌量具有规律性，该时相的主要作用是维持正常骨量及骨代谢平衡。在骨重建过程中，PTH分泌的多变性可以防止PTH受体对PTH亲和力的下调；而从PTH多变性向规律性的转换，可维持骨形成和骨吸收的生理平衡。骨质疏松症患者PTH以杂乱形式分泌，造成骨形成和骨吸收的不平衡，引起骨量丢失和骨结构的改变。
研究发现，持续性输注PTH可引起骨质破坏、骨量丢失；而间断性小剂量补充PTH，又可促进骨形成，改善骨骼力学强度。
17世纪中叶，在欧洲部分人口拥挤且污染严重的工业化城市中，大量儿童出现严重骨骼畸形，即后来所说的佝偻病。1824年，有学者发现鱼肝油可用来治疗佝偻病。1922年，McCollum等学者从抗佝偻病因子中发现了一种脂溶性因子，并将其命名为维生素D。维生素D是唯一能在体内合成的维生素，其在体内的生物作用形式为1,25(OH) 2 D 3 。
皮肤中的7-脱氢胆固醇通过紫外线的照射，先转化为前维生素D 3 ，而后通过一个热能依赖的过程转化为维生素D 3 。天然食物中的维生素D 2 和维生素D 3 经过肠道吸收后，经淋巴系统进入血液循环。皮肤产生的维生素D以及饮食来源的维生素D均能够贮存在脂肪细胞中，在机体需要时释放出来。血液中的维生素D与维生素D结合蛋白结合以后，运送至肝脏中完成第一次羟化，即在维生素D-25-羟化酶的作用下，转化为25-羟基维生素D。25-羟基维生素D并不具有生物活性，它要在体内发挥效应，必须经过进一步转化。学者研究已发现，25-羟基维生素D可在肾脏中1α羟化酶的作用下转化为1,25(OH) 2 D 3 。人体内绝大多数器官中都存在维生素D受体（VDR），VDR主要位于靶细胞核内。1,25(OH) 2 D 3 与其受体结合后，可促进肠钙吸收，提高血钙浓度，增强骨骼矿化；促进成骨细胞活性和功能，抑制其凋亡，从而增强骨形成效应；促进破骨细胞前体向成熟的破骨细胞分化，从而增强骨吸收效应。1,25(OH) 2 D 3 还可直接作用于甲状旁腺细胞，抑制PTH的合成和分泌。
人的血液中，25OHD浓度约为1,25(OH) 2 D 3 的1000倍，是维生素D的丰富储备，常在临床上用来反映维生素D营养的水平。1,25(OH) 2 D 3 可直接刺激钙、磷的吸收，为骨骼矿化提供原料。多水平的横断面研究显示，25OHD水平与髋骨骨密度呈正相关。1,25(OH) 2 D 3 对骨代谢的影响是多方面的，它既能促进骨形成，又能增加骨吸收。1,25(OH) 2 D 3 缺乏，可导致其对骨的保护作用不足；剂量过大，则又可使骨破坏增加，导致骨量丢失。绝经后骨质疏松症患者体内的1,25(OH) 2 D 3 多水平低下，故适当补充活性维生素D，可促进肠钙吸收，有利于防治骨质疏松症。1,25(OH) 2 D 3 防治骨质疏松症的作用机理包括：增加肠钙吸收，维持体内钙平衡；激活骨代谢，增强骨转换；抑制PTH分泌，防止骨钙溶出；刺激骨细胞增殖和分化，促进骨形成；促进肾小管对钙、磷的重吸收，有利于骨形成；调节免疫的应答反应。
一般来说，黑人的骨密度普遍高于白种人和黄种人，身材矮小的人较身材高大的人更易发生骨质疏松。在身体状况、生活条件、性别、年龄及环境因素均相似的两个人中，骨质疏松的发生和程度也有差别。对比各种年龄双胞胎的骨横断面，发现中轴和附属区的骨密度受很强的遗传因素影响；同卵双胞胎较异卵双胞胎之间的骨密度更为接近。这些事实均显示骨质疏松症的发病与遗传因素密切相关。
维生素D作为一种重要的骨代谢调节激素，必须与其核内特异性受体结合后，才能发挥对钙磷代谢及免疫系统等的调节作用。Morrison等首次发现，VDR位点处等位基因的变异是调节骨钙素水平变化的基础，并与骨密度水平密切相关，约占整个遗传影响的75%，这项研究使VDR基因多态性成为骨质疏松遗传学研究的热点。许多科学家在不同地区、人种中进行了大量的研究，但结果却并不一致。一方面可能归因于研究对象或研究侧重点的偏差，另一方面可能与样本量大小不一致、统计方法不同等因素有关。目前研究发现的三种VDR基因多态性（分别对应内切酶BsmI、ApaI和TaqI的酶切位点），依次位于VDR基因的第8内含子与第9外显子上，其具体作用机制尚不明确。学者推论，VDR的基因多态性通过干扰其mRNA的剪接与表达，使mRNA的质量或稳定性受到影响，从而使VDR蛋白数量和活力产生差异，再进一步通过其与靶基因的反式作用，影响部分骨代谢指标的表达。
雌激素通过与其核内特异性受体结合而发挥生物学效应，雌激素受体基因的变异对其作用的发挥有着较大影响。成骨细胞和破骨细胞上均存在雌激素受体，雌激素缺乏与骨转换增加和骨丢失加速密切相关，而后者正是引起骨质疏松的重要原因。雌激素受体基因位于第6号染色体（6q24-q27），由7个内含子和8个外显子构成，其多态性由限制性内切酶PvuⅡ和XbalⅠ定义。以大写字母表示无酶切位点，小写字母表示存在酶切位点，即PvuⅡ（P或p），XbalⅠ（X或x）。Kobayashi等 [1] 对238名日本健康绝经后妇女进行了有关雌激素受体基因多态性与骨密度关系的研究，发现雌激素受体不同基因型对应不同的骨密度值，其中PPxx型较其他基因型对应的骨密度值显著降低。Mahonen等对芬兰妇女进行研究，发现雌激素受体基因多态性与骨密度相关，股骨颈处的骨密度值依次为PP，Pp，pp。黄琪仁等 [2] 在中国绝经后妇女中进行了对应研究，发现股骨大转子部位雌激素受体基因多态性与骨密度值相关，PP基因在全身各部位的骨密度值均低于Pp型和pp型。
Ⅰ型胶原是骨基质的重要组成部分，目前已发现，成骨不全作为一种遗传性骨病，其发病与Ⅰ型胶原基因的变异密切相关。胶原的合成十分复杂，要经过前胶原合成、翻译后修饰、两条A1链与一条A2链构成三聚体、N末端与C末端前肽切割、胶原自连成为原纤维等一系列过程。其中，编码A1链和A2链的基因分别是COLⅠA1和COLⅠA2，编码基因若发生突变，影响了以上任何环节，都可以引起胶原合成的障碍，导致骨脆性增加。分子生物学研究证实，COLⅠA1和COLⅠA2基因存在约200种突变，其中A1链的突变远多于A2链，表型也更为严重。Ⅰ型胶原基因的大部分突变均与骨质疏松症或成骨不全有关，但相关程度的报道结果尚存在争议，有待进一步深入探讨。
此外，转移生长因子（TGF-β）基因变异者的骨密度显著降低。也有研究显示，胰岛素样生长因子基因（IGF-1）、人降钙素受体基因（CTR）、甲状旁腺激素基因（PTH）等多种基因的异常均与骨质疏松的发病有一定关联，但研究结论和具体机制尚不明确，这可能与骨代谢受制于多种因素的复杂调控有关。阐明骨质疏松症的遗传学基础，对提高发现骨质疏松高危人群，并且对其进行早防早治具有重要意义。
骨免疫学是专门研究免疫系统、造血系统和骨髓之间相互作用的领域，免疫系统中调节骨细胞和造血功能的细胞是T淋巴细胞。骨吸收的过程中，RANKL激活破骨细胞及其前体细胞（单核巨噬细胞）膜表面的RANK受体，促使破骨细胞的形成、活化。研究表明，除了成骨细胞和梭形细胞表达RANKL外，活化的T细胞、B细胞以及树突状细胞均可表达RANKL，可见，活化的T淋巴细胞可以通过表达RANKL直接影响骨吸收。此外，T淋巴细胞亦可以分泌多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，进一步增加成骨细胞RANKL的表达量，促进破骨细胞的形成和分化，加强骨吸收，使骨形成和骨吸收平衡被打破，最终造成骨质疏松。T细胞对成骨细胞和破骨细胞的调节作用与T细胞亚群、细胞因子及局部因素有关。T细胞中主要分泌破骨因子的细胞为Th17细胞，其分泌高水平的IL-17可抑制成骨细胞分化、促进破骨细胞形成，从而促进骨吸收，这些产物均对雌激素具有负调控作用，应用抗体抑制IL-17可在一定程度上防治绝经后骨质疏松症。
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α是一种强有力的骨吸收诱导剂，可增强破骨细胞活性。绝经后妇女雌激素减少，可激活T细胞使其分泌大量TNF-α，该因子可增加骨髓单核/巨噬细胞系前体细胞对RANKL的反应性，促进破骨细胞的形成和活化，加速骨吸收，导致骨质疏松的形成。此外，雌激素缺乏可刺激Ⅱ类转录活化因子基因的表达，上调转录活化因子Ⅱ的表达，促进T细胞增殖、分化，使TNF-α的表达量迅速提高。研究发现，切除小鼠卵巢可以抑制活化诱导的细胞死亡，延长T细胞生存周期，减少T细胞凋亡，增加活化T细胞数量，从而上调TNF-α表达，促进骨吸收。
白细胞介素（Interleukin，IL）-6是破骨细胞生成的重要细胞因子，在骨吸收过程中起重要作用。绝经后雌激素分泌不足，IL-6水平增加，与骨质疏松症的发病密切相关。IL-6基因多态性与绝经后妇女血清C反应蛋白（CRP）和Ⅰ型胶原羧基末端肽（CTX）水平显著相关，保护性等位基因-572G和-174C减少常伴有血CRP和CTX水平的显著升高。抑制IL-6基因的表达可减少骨髓中性粒细胞和巨噬细胞的增殖，阻止破骨细胞增加。
转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1是一种免疫调节因子，可调节免疫细胞的增殖、分化和迁移。该因子大量分布于骨基质中，可刺激成骨细胞分泌M-CSF和RANKL，促进破骨细胞的增殖和活性。TGF-β还可以通过抑制T细胞活化，减少TNF-α等因子的产生而影响破骨细胞增殖和活性。此外，雌激素可直接与成骨细胞和破骨细胞表面的雌激素受体结合，通过激活细胞内信号转导通路增强TGF-β1的表达和活性；绝经后雌激素缺乏可导致TGF-β1分泌减少，对T细胞的抑制作用减弱，从而增强骨吸收。目前，TGF-β与骨重建的关系在学术界尚存在一定争议，有学者认为TGF-β1可直接作用于破骨细胞，促进其活性和增殖；也有研究发现，在将人外周血分离的单核细胞向破骨细胞诱导分化的过程中，全程加入TGF-β1可抑制破骨细胞形成，使其表达组织蛋白酶K和基质金属蛋白酶-9的能力下降，从而抑制骨吸收。因此，TGF-β1对破骨细胞影响和具体作用机制还有待进一步深入研究。
营养因素与骨质疏松症的发病和防治均密切相关，蛋白质、钙、磷、镁、氟及维生素C等对骨骼的营养作用均已被证实。
蛋白质对骨骼的影响具有两面性。一方面，骨基质的主要组成成分是胶原蛋白，蛋白质作为骨基质的合成原料，其含量对骨健康至关重要。蛋白质的摄入量与生长激素、胰岛素样生长因子-1、Ⅰ型胶原、骨钙素及骨涎蛋白等的合成与分泌情况关系密切。饮食中蛋白质不足会导致蛋白质代谢的紊乱，破坏骨微结构，降低骨骼强度。在摄入蛋白质的水平从不足到适量的过程中，钙的吸收、肌肉的强度和质量均随之不断增强。研究表明，老年人高蛋白质饮食可降低髋部骨折的风险。另一方面，蛋白质吸收后可释放酸性氨基酸（如半胱氨酸、蛋氨酸等），刺激破骨细胞增殖和分化，促进骨吸收。长期高蛋白饮食可使人体内含硫氨基酸增多、酸负荷增高，导致机体从骨骼中释放钙离子以平衡体内酸碱度，最终促进钙质从尿液中排泄，对骨骼强度产生不利影响。以肉食为主的因纽特人，由于摄食中蛋白质含量较高，随增龄而产生的骨丢失加速，与美国白人相比，骨丢失增加15%~20%，这是因为钙摄入量与蛋白质摄入量成反比，即高蛋白质饮食可造成负钙平衡。也有研究指出，高蛋白质饮食会导致肠道钙吸收的增加，学者推测高蛋白质饮食引起的尿钙排泄可能与肠道钙吸收的增加有关，而并非来源于骨钙的释放。有学者对此推测进行了验证，发现绝经后妇女高蛋白质饮食和潜在的肾脏酸负荷可增加钙质的吸收，而并未同时发现骨吸收和骨形成标志物的变化，故认为高蛋白饮食对骨骼无害。
钙是人体中非常重要、含量最多的矿物元素，是生命的源泉，精子和卵子的结合、细胞的生长增殖、脑的发育、神经细胞传递信息等过程均离不开钙的参与，钙的代谢异常也与机体诸多疾病密切相关。人体绝大部分钙都储存在骨组织中，骨钙总量约占人体钙总量的99%，而剩余的1%分布于软组织及血液。一般情况下，骨钙中的99%是相对稳定的，称为稳定性钙，而约1%是不稳定的，可与细胞外液自由交换，称为可溶合钙。软组织钙、细胞外液钙及可溶合钙统称为不稳定性钙。钙主要以离子形式在机体内发挥生物学作用，其作用方式类似于激素的第二信使，因此，有学者称钙为生物学信使。钙离子发挥细胞内功能需要满足两个条件：一是必须将细胞内的钙离子维持在较低的水平，以阻止细胞内的酶活动；二是细胞活化后，胞浆中的钙离子浓度迅速变化，以发挥其对细胞功能的影响。因此，细胞内、外钙离子的浓度差可达千倍以上。
钙被摄入机体后，一部分储存在骨组织中，一部分随粪便和尿液排出体外，而骨钙储存是有一定限度的，达到极限后便处于饱和状态；当钙摄入不足时，一部分骨钙可动员出来释放入血，以维持正常血钙水平。骨钙的沉积和动员是通过骨的矿化和吸收两个过程实现的。骨吸收包括骨矿物质释放和骨基质降解两个过程，这是一个细胞调节的代谢过程，主要受激素的控制。骨质疏松症的病理机制主要是血钙水平下降，使PTH分泌量增加，环磷酸腺苷水平随之增高，导致破骨细胞活性增强，骨吸收作用加强，骨钙溶出增多，骨吸收大于骨形成，产生骨质疏松。而血钙的降低主要是因为钙吸收的下降，常见原因包括长期低钙饮食、低维生素D、长期卧床、日照不足或高磷饮食等。
血钙维持在恒定水平才能保证机体功能正常发挥，过高或过低均可产生不利影响。如血钙过高可导致甲状旁腺机能亢进、多发性骨髓瘤、腺瘤、癌症等疾病的发生；血钙过低可导致肌肉痉挛、手足抽搐、糖尿病、肾小管疾病等发生。
人体主要元素包括碳、氢、氧、氮、钙、磷、钾、硫等，这些元素共占人体总质量的99%，其中磷元素居第六位，体内4/5的磷以羟基磷灰石的形式存在在骨和牙齿中，1/5的磷以有机磷形式存在于软组织和体液中。磷是骨质中仅次于钙的第二大无机盐，与钙以适宜比例结合构成羟基磷灰石，共同维持骨骼健康。软组织中的磷含量是钙含量的6倍，蛋白、核酸、多糖和类脂中几乎均含有磷。此外，磷是辅酶和核酸的主要成分，是构成细胞膜的必需元素，它参与能量转运、肌肉收缩、神经传导和细胞代谢等一系列过程，是遗传和个体发育所必需的元素。血磷稳定是骨骼生长、骨矿化的必要条件之一。
一般来说，饮食摄入的磷、甲状旁腺激素、生长激素和维生素D等共同作用，维持血磷的稳定状态。人类饮食中，磷的含量丰富，在鱼、肉、蛋、蔬菜、水果及种子食物中均含量较高，钙和蛋白质丰富的食物中一般也含有磷，故一般不会造成磷的缺乏。但对于禁食和靠静脉营养的患者来说，磷的需求量是需要被引起重视的。磷的吸收主要发生于整个小肠，以十二指肠的吸收能力最强，其次是空肠、回肠。多数学者认为，PTH可以通过促进活性维生素D的合成，而有助于肠磷的重吸收。对于钙和维生素D促进肠磷吸收的关系，目前存在两种观点：Harrison认为维生素D促进肠磷吸收的作用是由于维生素D加速钙吸收而引起的，即磷吸收依赖钙吸收。Kowarski等发现维生素D对钙摄取的刺激作用以十二指肠最强，但磷的转运则在空肠受到影响，进而证实维生素D可以直接影响磷的吸收，而并非依赖于钙吸收。Puschett等人通过研究发现，维生素D直接作用于肾脏，促进肾磷的重吸收。由于PTH的作用是促进磷的排泄，我们可以发现，维生素D和PTH在肾磷的分泌上具有拮抗作用，二者共同作用以维持血磷平衡。
低磷可以刺激破骨细胞，促进骨质吸收，使成骨细胞合成胶原的速度下降，限制骨矿化的速度，易导致佝偻病、软骨症等疾病的发生。高磷可提高细胞外液中Pi的浓度，使细胞内钙浓度降低，钙与磷的比例下调，增加PTH的分泌量，促进骨吸收，导致骨营养不良，诱发骨质疏松症。总之，低磷和高磷均不利于骨基质的合成和矿化。
人体中的镁含量21~28g，其中骨骼中高达60%，而其他的镁大多存在于骨骼肌中。镁是能量转运、储存和利用的关键元素，在人体中有广泛的生理功能，镁离子可激活或催化300余种酶，协助完成体内各种代谢过程。人体对镁的吸收主要发生在小肠，有两种吸收机制，一种是被动扩散，一种是易化扩散。后者是饱和过程，对镁的摄取量可能起到调节作用。影响镁经肠道吸收的因素很多，包括镁的摄入量、肠道pH值以及食物中钙、磷乳糖和水的摄入量。当pH偏低、食入富含蛋白质和水摄入量增加时，有利于肠道对镁的吸收，而当镁的摄入量减少时，镁的吸收率增加，这可能与饱和过程有关。肾脏对镁的排泄和重吸收是决定血镁稳定的关键因素，肾小球滤过的镁有90%以上可以被重吸收。另外，体内某些激素水平也对血镁的稳定起到调节作用，其中以PTH的影响尤为重要。切除甲状旁腺引起低镁血症，反之镁缺乏又与甲状旁腺功能低下和低钙血症密切相关。研究发现，低镁血症时，PTH的释放和终末器官对PTH的反应均下降。PTH可以促进肠镁的吸收、抑制肾镁的排泄、调控血浆镁的水平。PTH的作用之一是动员骨盐，因此，给正常动物注射PTH可影响血浆和尿中镁的水平。
许多实验已经证实，镁可以直接影响骨代谢。骨矿化期的骨镁含量随年龄而改变，如婴儿的早期骨镁含量较高。镁离子可以明显延迟羟基磷灰石和氟磷灰石的沉淀速率，钙化环境中的镁与钙的比例增加可抑制钙化。镁对钙的调节是通过影响脂蛋白的代谢，即减少钙-磷脂-镁复合物的形成而发挥作用的。骨镁的水平与磷酸盐的代谢密切相关。研究报道，低磷饮食42天后，大鼠骨镁的水平仅仅是对照组的一半，即使连续补充MgCl 2 6周亦不能恢复正常骨镁水平，有学者认为，大鼠的磷酸盐下降可能与骨镁的缺乏有关、并且可以加强骨镁的释放，也有学者认为，磷酸盐降低时的镁代谢变化与骨吸收的增加有关。体外研究证实，镁是影响骨矿含量的重要因子。镁严重缺乏时，PTH作用的结果能使镁在骨中保留。镁可以从羟基磷灰石中置换出钙，钙与磷酸盐形成复合物（即未结晶的磷酸钙），不能转化成矿质。
氟在正常人体内的含量占微量元素中的前三位，主要分布于骨骼、牙齿、指甲和毛发中，骨骼中的氟含量约占氟总量的96%。成年人每日氟的摄入量以1.5~4.0mg较为合适。氟主要经过小肠吸收，经肾脏排泄。饮食中若缺乏氟的摄入，龋齿的发病率增高，生长发育迟缓，老年人可能出现骨质疏松，因而导致骨折的发生。
摄入过量的氟对人体也是不利的，会干扰体内钙磷代谢，影响骨中氟、钙及磷的正常比例，形成大量的氟化钙，沉积于骨骼中，使骨密度增加，骨质变硬、增生，骨皮质以及骨膜增厚，椎管狭窄，甚至出现肌腱或韧带的钙化。由于大量的钙随氟较多的沉积于骨骼，导致血钙降低，可以诱发甲状旁腺功能亢进，引起骨钙丢失，易于发生骨质疏松。过量的氟可使牙齿变形、变脆，结构发生改变而易于断裂或脱落。
物理因素包括重力负荷、日光照射以及运动情况等，它们与骨质疏松症的发病有密切关系。
长期从事室外体力劳动者的骨矿含量一般比室内从事脑力劳动者高，这除了劳动锻炼能使筋骨坚强以外，与日光照射量增加也有重要关系。阳光中的紫外线照射皮肤后，可使体内发生一系列光生物学作用，产生活性维生素D，调节钙、磷等的代谢，促进肠道中对钙的吸收，并促进钙在骨骼中沉积，有利于骨形成。南方人与北方人相比，一般骨矿含量较高，夏季较冬季骨矿沉积更高，这都与阳光照射时间长有关，日照增加导致紫外线接受量增多，皮肤内维生素D的合成相对较高，可调节骨吸收与骨生成之间的平衡，促进骨代谢，有利于防治骨质疏松症。
通常来说，体育运动员的身体健壮，骨矿含量较高，骨骼坚硬，很少发生骨质疏松；而经常伏案工作且运动量较小的脑力劳动者较易于发生骨质疏松。长期卧床者、偏瘫患者常伴发骨质疏松或合并骨折，多是由于长期肢体失用，使骨代谢紊乱，形成负钙平衡，骨钙溶出较多，骨吸收增强，引发骨质疏松症。运动疗法对防治骨质疏松症极为关键，该法简便易行且疗效确切。运动可使肌肉对骨骼形成牵拉刺激，产生机械应力，增强成骨细胞功能，使骨形成大于骨吸收，有利于骨质疏松的防治。因而，体重偏大者的骨矿含量通常大于体重较轻者，就是因为其重力负荷较大而增强骨生成的缘故。早在20世纪60年代就有报道称宇航员经过数天的宇宙航行后，骨密度下降、骨量减少，甚至发生骨质疏松症或骨折。
生活方式、习惯和药物等因素也会对骨代谢产生影响，如节食、吸烟、饮酒、美白和应用激素类药物等。研究显示，吸烟可以导致骨丢失，原因包括对骨细胞的直接影响和间接影响。尼古丁对骨细胞的增殖有双向性作用，含量较高时显示出毒性和抑制增殖，而含量较低时又可以刺激细胞增殖。吸烟可以使肾上腺皮质激素产生一系列代谢性的改变，进一步加强骨吸收。烟碱可以对体内的活性维生素D、甲状旁腺激素水平产生负调节，使肠道内的钙吸收减少，并且可以直接或间接刺激破骨细胞，导致人体骨吸收和骨形成失衡。因此，常年吸烟者的骨密度通常较正常人群低，吸烟者的骨密度随吸烟量的增加、吸烟年限的延长而下降。饮酒可以增加骨质疏松性骨折的风险，其机制可能包括直接影响、内分泌因素、新陈代谢因素、营养因素等多方面原因。长期大量饮酒可导致酒精性骨质疏松症的发生，抑制甲状腺的有效分泌，增加PTH的分泌水平，抑制维生素D的代谢酶活性，降低睾酮含量、减少钙的供应，破坏骨钙平衡，引发骨质疏松症。