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甲状旁腺激素（PTH）及其类似物具有促进骨形成和骨吸收的双重作用，小剂量时可促进骨形成，而大剂量时促进破骨细胞前体细胞和间质细胞向破骨细胞转化，活化破骨细胞，促进骨基质和骨盐溶解，其主要作用是维持机体的钙磷代谢平衡。PTH类似物包括PTH相关肽（parathyroidhormonerelatedpeptide，PTHrP）和人工合成的PTH（1-34），又称特立帕肽（teriparatide），为重组人甲状旁腺激素（rhPTH1-34），是目前美国唯一被食品药品监督管理局（FDA）批准应用于治疗低骨量的促进骨合成代谢的药物，在欧洲则是重组人甲状旁腺激素1-34和重组人甲状旁腺激素1-84。Uzawa [1] 等比较了连续性和间歇性给予甲状旁腺激素的异同，发现二者均可增加髂骨骨量，但连续性给药时骨吸收速度明显增加。对骨质疏松症患者应用短周期hPTH1-34可使骨量增加。PTH也增加骨吸收，在周期性治疗中应用序贯抗吸收剂可能增加PTH的合成作用。PTH给予方法的不同会出现不同结果。由rPH诱导的骨强度增加通过大量随机、有安慰剂对照控制的实验已得到证实：有学者对1 637名绝经后同时有低aBMD的妇女及骨折者给予hPTH1-34，20或40mg/d约21个月，结果脊柱和股骨aBMD分别增加10%~14%和3%。
目前推荐的治疗方案是特立帕肽皮下注射20μg/d，但患者终身仅可接受为期24个月的治疗。虽然皮下注射是目前治疗的主要给药方式，但长期治疗患者的依从性较差，因此改变给药方式和途径成为研究热点。新型特立帕肽透皮贴剂提供了更加方便的给药方式。有研究发现 [2] ，特立帕肽40μg贴剂组增加腰椎骨密度的作用与皮下注射组相似，而增加髋部骨密度明显优于皮下注射组，表明透皮贴剂比皮下注射更有利于增加皮质骨密质，且贴剂组的依从性明显提高。目前PTH的肺部吸入剂和鼻喷剂的研究也开始进行Ⅰ期临床试验。
使用PTH及其类似物治疗OP时应注意补充钙和维生素D，尤其是钙和维生素D普遍摄入不足的亚洲人群。人们更加关注PTH及其类似物与抑制骨吸收药物的联合使用。理论上骨吸收抑制剂和骨形成促进剂是治疗OP的最佳药物组合，但是Finkelstein [3] 和Black [4] 等研究均发现阿仑磷酸钠与特立帕肽或PTH（1-84）联合使用反而减弱了特立帕肽或PTH促进骨形成的作用。而Cosman [5] 等发现唑来磷酸联合特立帕肽治疗绝经后OP比单独使用特立帕肽或唑来磷酸显著增加髋关节和腰椎的骨密度。PTH及其类似物与双磷酸盐联合使用得出了完全不同的结论，因此还需要更多的研究以进一步证实。另外有研究发现 [6] ，特立帕肽停用后患者腰椎骨密度可迅速降低3.9%，而及时序贯使用阿仑磷酸钠治疗2年，腰椎的骨密度可比停药时增加8.9%，因此序贯疗法可能是最佳选择。
特立帕肽常见不良反应包括一过性头痛、恶心、肌肉痛性痉挛和高钙血症。高钙血症的发生与药物剂量相关。建议：①特立帕肽联合钙和维生素D治疗时，一定要注意饮食中钙的摄入量，元素钙的额外补充低于500mg/d可避免高钙血症的发生。②特立帕肽治疗后第1个月至少要监测1次血钙。如果出现高钙血症，在1~2天内复查血钙，若持续存在，可减少钙的摄入或停用特立帕肽，7~10天内再次复查。③治疗前有肾结石或高钙血症的患者必须先查明原因。此外，有13%~20%特立帕肽治疗的患者血尿酸超过正常上限，但无1例出现痛风，建议对症处理。特立帕肽最危险的不良反应是骨肉瘤，虽有动物研究 [7] 发现大剂量特立帕肽可增加骨肉瘤的发生率，但在临床研究中却未得到证实。考虑到肿瘤发生与PTH类似物治疗的时限相关，目前建议其使用时限不超过24个月。特立帕肽治疗的绝对禁忌证包括既往骨肉瘤病史、有发生骨肉瘤倾向的危险，如Paget病、骨骼疾病放疗史、儿童、肿瘤骨转移、不明原因的高碱性磷酸酶血症以及高钙血症的患者。
锶是人体必需的微量元素之一，参与人体许多生理功能和生化效应。研究发现，锶盐可抑制破骨细胞活性，降低骨吸收，并可促进前成骨细胞的增殖和分化，增加成骨细胞的活性与骨基质的合成，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。多项临床研究表明，雷奈酸锶能显著提高骨密度，改善骨微结构，降低椎体骨折及非椎体骨折的风险。锶盐作为独特的抗骨质疏松药物，不仅增加了骨量，而且增强了骨强度，代表了治疗骨质疏松症药物的一个重要进展。雷奈酸锶在男性骨质疏松患者中，具有同样增加骨密度的效果。另有体外研究证实，奈酸锶能改善糖基化终末产物对成骨细胞的抑制。Reginster [8] 等对5 091例患有骨质疏松症的绝经后妇女进行双盲、随机试验，研究期间要求所有妇女补充钙和维生素D，结果显示患有骨质疏松症的绝经后妇女每日口服2g的雷奈酸锶可以安全有效的预防非脊椎性骨折，三年后，股骨和髋骨骨密度分别增加了8.2%和9.8%；研究期间没有发现明显的不良反应，并且表现出了很好的耐受性；3年内，服药组与安慰剂组相比，服药组受试者首次非脊椎性骨折发生率明显下降，该研究表明雷奈酸锶可以预防并降低非脊椎骨折，并且能够降低最严重的骨质疏松骨折——髋骨骨折的发生率。
氟为亲骨元素，可以替代羟磷灰石中的羟基而形成氟磷灰石晶体，较羟磷灰石更能抵抗骨吸收。氟化物能促进微骨折愈合，形成新骨小梁，强化骨结构，疗效呈一定剂量依赖关系。氟化物还能刺激成骨细胞分泌骨钙素，使更多羟基磷灰石晶体与其结合并沉积于骨基质。适量的氟可以促进钙、磷在骨质上沉着，有利于骨化，增加骨的强度。过量的氟可使大量的钙沉积于骨骼中，造成血钙下降，甲状旁腺激素增多，导致骨吸收。只能用小剂量或缓释氟，同时加钙混合物，可以降低骨质疏松性脊柱骨折的发生率，但这种新形成骨质，并非正常骨组织，而且还会削弱骨的单位，使下肢骨折的发生率增高。氟磷灰石与骨钙素结合后能加强骨矿化，对抗骨吸收，这正是氟化物治疗骨质疏松症机制之一。氟磷灰石晶体体积是羟磷灰石的2~9倍，可使骨组织变得更硬。氟制剂一方面可促进骨形成，另一方面过多的氟蓄积又可导致过量骨钙素产生，改变晶体的体积，而使骨矿化不良。对骨质疏松症患者给予氟化钠，新形成的类骨质缺乏矿盐沉积而致骨软化，容易断裂。氟化钠还可引起继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，必须同时给予钙剂及维生素D。氟化钠适宜剂量为50mg/d，不致引起氟中毒。咀嚼片商品名为特乐定（Tridin），每片含有氟5mg和钙150mg，口服3片/d，体内氟主要以肾脏排泄，肾功能不全者应严格限制氟的摄入。
长期以来，氟化物用来治疗骨质疏松症一直存在争议。正常情况下，氟化物能刺激成骨细胞分泌OCN，同时由于氟离子与羟基离子具相同半径及电荷，易使HAP置换为氟磷灰石，而使更多氟与磷灰石沉积于骨基质。氟磷灰石与OCN结合后形成的骨组织能加强骨矿化作用。由于氟磷灰石晶体体积是HAP晶体体积的2~9倍，致使骨晶体结构改变，稳定性降低，而氟离子对成骨细胞的持续性刺激使其产生过量OCN，结果氟一方面能促进骨形成，其过量的氟蓄积又可引起过量OCN产生及分泌而导致骨矿化不良。对骨质疏松症患者给予氟化物同时必须给钙剂及维生素D。氟化钠适宜剂量为50mg/d，不致引起氟中毒。氟化物治疗过程中可出现胃肠刺激，患者有厌食、恶心、呕吐，还有的出现下肢关节周围痛，或出现不安全性应力骨折。改用缓释剂型，同时伴用磷酸钙或换用一氟磷酸盐可减轻副作用的发生。应用氟化物形成的类骨质缺乏矿盐沉积而致骨软化，容易断裂。中轴骨骨量虽然增加，但脊柱骨折的发生率并不减少。长期应用相对高剂量氟化物，在骨骼中逐渐积累，出现矿化缺陷。骨骼活检显示软骨病改变，骨中氟含量增加。除剂量问题外，骨质疏松程度也能影响氟化物抗骨折的效果。应用氟化物治疗骨质疏松患者，组织形态剂量学材料显示骨小梁体积增加，伴成骨细胞数目增加，在重建过程中出现延伸的骨形成。体外观察，氟化物可同时加强成骨细胞谱系的增殖。
近年来研究发现，他汀类通过调节骨形态发生蛋白（BMP）-2促进骨形成，同时减少成骨细胞凋亡，抑制破骨细胞活性，增加骨密度，且脂溶性他汀比水溶性他汀的骨保护作用更强。部分临床试验表明：使用他汀类药物的患者比未使用的患者股骨骨密度高，并减少骨折危险。洛伐他汀和辛伐他汀能升高小鼠牙周膜细胞碱性磷酸酶、骨钙素、骨唾液酸糖蛋白和BMP-2 m RNA表达，并通过ERK1/2通路促进成骨细胞分化。辛伐他汀可治疗雌激素缺乏导致的骨质疏松，升高雌激素受体（ERα）表达，并在骨中和雌二醇起协同作用，增加骨形成速率及骨抗压强度。此外，罗苏伐他汀能促进成骨细胞分化。
Mundy [9] 等首先做了一系列实验。他们将他汀类药物加入到大鼠或人骨细胞中，发现BMP-2表达水平明显增加，加入到培养的新生颅骨内孵育3~7d后，发现所有分化阶段的新骨和成骨细胞数目增加2~3倍；将辛伐他汀注射到大鼠颅骨皮下组织，共注射5d和21d后处死大鼠发现骨形成增加约50%；最后他们给去卵巢大鼠和正常大鼠口服他汀类药35d后取其右胫骨、右股骨及腰椎，发现骨小梁增加39%~94%。此后，又有一些学者就他汀类刺激骨形成作用进行了大量实验研究也得到了类似的结论。临床研究也逐渐展开，Lupattelli等 [10] 研究了绝经后妇女口服他汀类药物对骨密度的影响，40例高胆固醇患者服用辛伐他汀（40mg/d）2年后，其腰椎和股骨骨密度较安慰剂组明显升高。研究还发现他汀类药物在升高骨密度的同时也降低骨折危险性。Chan等 [11] 对美国不同地区年龄超过60岁的妇女进行回顾性的调查发现：服用他汀类药物超过2年（928例）较未服用者（2 747例）非病理性骨折的危险性降低约一半。Pasco [12] 等对美国某一社区1 375名妇女的调查则显示：在控制了年龄、体重、生活方式等影响因素后，服用他汀类药物的妇女较未服用者股骨颈骨密度增加3%，股骨颈、脊柱及全身骨折的危险性降低60%。Rejnmark和Rejnmark [13，14] 在丹麦进行了包括6 660名髋骨骨折和33 247名健康者在内的更大规模的调查，认为他汀类药物治疗与降低髋骨骨折的危险性有关。Hatzigeorgiou等 [15] 报道一项最新的回顾性荟萃分析发现，他汀类药物可降低髋部骨折的风险，然而类似论断在前瞻性试验及随机对照研究中却未得到证实。虽然他汀类药物在实验研究和临床应用上也存在许多问题，但该类药物在治疗和预防骨质疏松方面有着不可忽视的作用，其前景令人期待。
总之，虽然有大量的实验和临床回顾性调查证实他汀类药物可以刺激成骨细胞分化，促进骨形成，增加骨密度，减少骨折危险，可能是具有潜能的促进骨形成的药物；但是目前还缺乏大样本随机对照的前瞻性临床研究。同时，他汀类药物首先在肝脏进行代谢，在活体上只有很少量进入骨细胞，还需在现行的药代动力学上加以调整以增强其促进骨形成的作用，而不削弱其他有益的作用。因此，他汀类药物要真正用于临床治疗骨质疏松症需要更深入的研究。
胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）是生长激素作用于肝脏或其他组织产生，以肝产生为主，骨组织产生居第二位。IGF-1在局部可以促进软骨细胞及成骨细胞的分化增殖，并参与骨形成和骨吸收的耦联；成骨细胞分泌的IGF-1被结合到骨基质并储存到骨中，在破骨细胞骨吸收时释放IGF-1并作用于前体成骨细胞和成骨细胞，使骨不断更新。已有多项研究显示血清或骨骼中IGF-1水平均与骨密度有相关性。更有两项前瞻性调查研究证实，低IGF-1水平者髋部及脊柱骨折的危险性明显增大。这就为IGF-1作为骨形成促进剂治疗骨质疏松症提供了理论依据。Butterfield等 [16] 通过临床试验提出，不同剂量的IGF-1对骨形成的作用可能不同。他们对16名健康老年妇女给予28d重组人IGF-1（rhIGF-1）治疗后发现，高剂量治疗组［60mg/（kg·d）］的骨形成和骨吸收生化标志物均升高；而低剂量治疗组［15mg/（kg·d）］仅血清骨钙素和Ⅰ型原胶原羧基端延长肽升高，反应骨吸收的总吡啶啉无明显变化，说明低剂量的rhIGF-1可以直接增强成骨细胞功能而最小限度地增加骨吸收。Boonen等 [17] 则做了另一项小样本的随机双盲试验，观察rhIGF-1及其结合蛋白的复合物（rhIGF-IIGFBP-3）能否增强IGF-1的作用并增加其安全性，对30名一侧髋骨骨折的老年妇女分别给予安慰剂及不同剂量rhIGF-IIGFBP-3复合物治疗2个月后，安慰剂组股骨骨量及握力明显下降；而治疗组，尤其是大剂量组［1mg/（kg·d）］骨量无明显丢失，握力明显增加，且患者能耐受，无任何副作用出现。从理论上讲，IGF-1能更直接地刺激骨形成，避免可能出现的骨骼生长激素抵抗，减少生长激素引起的腕管综合征、糖尿病等副作用，在治疗骨质疏松方面应当比生长激素更有优势。也许这些优点还未得到人们的普遍认识和确认，关于IGF-1的动物和人体试验还相对较少，需要进一步研究证实。
雄性激素减低（缺乏）的骨质疏松症患者，单纯补钙是无效的，临床观察已证实，给以雄性激素补充（替代）治疗是有效的。这不仅可以终止骨质疏松的发展，而且还会使骨质疏松逆转，一般需要6个月~1年，可使骨密度上升。睾酮治疗同时给钙与维生素D，效果会更好。研究证明，老年男性骨质疏松应用激素替代治疗，有发生心血管系统并发症与前列腺癌的风险，因此，选用时应慎重。对男性雄激素缺乏性骨质疏松应用雄激素治疗，骨密度可增加，但未见减少骨折发生的报道。老年男性应用雄激素的风险还有：不良的血脂改变、红细胞增多症与肝酶的改变等。有学者认为对老年男性测定性腺功能减退比较难，激素替代治疗仅限于部分明确病因的患者。性腺功能正常的骨质疏松症患者不宜用雄激素，如果必须用激素替代治疗，应监测前列腺的变化，如定期作肛门指检与测血清前列腺特异抗原等，睾酮治疗第1年，应每3个月监测1次，以后每年监测1次。
骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达，是一种由骨细胞分泌的成骨细胞活性抑制因子，故而成为抗骨质疏松的首选靶标。单克隆抗体（Romosozumab）可与硬化蛋白结合，抑制其活性，从而增加骨形成。2011年，关于Romosozumab的第一项由健康男性和绝经后妇女参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床实验结果表明，使用Romosozumab的受试者，其骨吸收标志物水平有所降低，同时骨形成标志物的水平呈剂量依赖性增加，且Romosozumab展现出较好的临床安全性与耐受性。Ⅱ期临床试验结果显示，Romosozumab可增加绝经后低骨量女性的骨密度和骨形成，并能减少骨吸收，表明硬化蛋白抗体治疗骨质疏松症具有良好的应用前景 [18] 。安进（Amgen）公司与合作伙伴UCB公司于2015年公布了针对Romosozumab进行的一项名为STRUCTURE的多中心、随机、特立帕肽对照的Ⅲ期研究阳性数据。该研究 [19] 在绝经后骨质疏松症女性患者中开展，比较了Romosozumab与特立帕肽的安全性、耐受性及疗效。研究中共436例先前接受过双磷酸盐治疗的患者，分别接受Romosozumab（210mg，sc，每月1次）或特立帕肽（20μg，sc，qd），直至第12个月。结果显示，Romosozumab治疗绝经后女性骨质疏松症的疗效显著优于特立帕肽，数据具有显著性差异，达到了研究的主要指标，各治疗组整体不良事件发生率总体平衡，详细数据尚未公布。