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痹证，泛指肌肉、筋骨、关节疼痛、酸楚、麻木、灼热、屈伸不利，甚或变形等病证，又称“风湿”“历节”“痛风”“痹病”等。痹证有广义、狭义之分。广义痹证包括五脏痹、六腑痹、五体肢节痹等，狭义痹证仅指肢节痹证。中医痹证之于西医学的疾病，并非特指某一种疾病，风湿免疫系统疾病上百种病证，都可归于中医痹证范畴。西医学中的风湿性疾病是泛指影响骨、关节及周围软组织，如肌腱、滑囊、筋膜等的一组疾病，病因不明，可能与感染、免疫、代谢、内分泌、环境、遗传等因素有关。各种原因所致的关节炎是风湿性疾病中重要的组成部分，包括弥漫性结缔组织病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮、多发性（皮）肌炎、系统性硬化症；并发脊柱炎的关节炎，如强直性脊柱炎、银屑病关节炎；代谢病及内分泌病，如痛风性关节炎、肿瘤相关性关节炎、神经性关节病等；其他还有如肌筋膜痛综合征、椎间盘病变、腱鞘囊肿、筋膜炎等均可以归于中医痹证的范围内。
风湿性疾病是一组病因不同，但均可侵犯关节及其周围组织的疾病。风湿病的病因复杂多样，涉及感染、免疫、代谢、遗传、肿瘤等诸多因素，从疾病分类上涵盖不同系统的100余种疾病。风湿病中结缔组织病是很重要的组成部分，因为此类疾病几乎都是系统性的，且有相当高的致残率和致死率，虽然与许多学科专业相互交叉，但目前仍然是内科风湿病医生研究的主要内容。风湿病是古老的疾病，无论是在东方还是西方，对它的认识都可以追溯到公元前。风湿病学是研究风湿性疾病的医学分支，是一门年轻的学科，是随分子生物学的进展而开始加速发展的医学专科，并与免疫学、生物学、皮肤病学、肾病学以及矫形外科等多个专业密切相关，其他学科领域的进展极大地推动和促进了风湿病学的发展与提高。事实上，从科学知识到确实可行的治疗手段是一个缓慢而又复杂的过程，并非一蹴而就，对不同风湿病治疗方案的认知及不断调整的过程就充分体现了这一规律。我们在此回顾风湿病的历史，就是要通过回顾对风湿病的认识和了解过程，在国际学术的大环境中进一步彰显中国传统医学自身的学术特色和学术优势。
“风湿”一词起源于古希腊。公元前4世纪，《希波克拉底全集》有关人体解剖一文中认为，人体的体液由于湿冷而下注于四肢、内脏引起疾病，即为风湿。“风湿”一词，英语即rheuma，与古希腊语的卡他（catarrh）均有物质“流动”的含义，可以相互通用。古代西方医学认为疾病的发生缘于“体液失调”，即人体中含有血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁四种体液，体液平衡则身体健康，体液失调则导致疾病，这就是著名的“体液学说”。体液学说认为风湿病是体内的一种“游走性”病变，是黏液流动和停留异常导致的疾病。公元547年，Andrew Boord设想关节炎形成与黏液的流动异常相关，他提出产生于头部的风湿体液是一种黏液，从头部下传到身体下部引起病变，导致关节疾病，受累部位出现肿胀、疼痛和充血等症状。1642年，Guillaume Ballou在《风湿症和背痛》中首先把关节炎和风湿病分开，用风湿病（rheumatism）来表示一类与关节炎不同的疾病，指出“关节炎是在关节，而确切地说风湿病是在全身”，由于提出风湿病是全身病变这一全新概念，被后世尊称为“风湿病之父”。1676年，Sydenham首次全面地记述了急性发热性多关节炎，并将其与痛风区别。1808年Davd Dundas首次使用了“风湿热”这一病名。1776年，瑞典药剂师CarW Scheels在尿结石中发现新的有机酸，并命名为“结石酸”，该物质后被重新命名为尿酸，尿酸的发现标志着现代风湿病学的开始。尽管众多医学先行者不断完善对风湿病的描述，但是这些记录多数仍然停留在对症状和体征风湿病的分类以及不同风湿病的鉴别，直到19世纪初还没有明确的阐述。正如William对Heberden在1802年所言：“风湿病是各种酸痛和疼痛的统称，虽然这些酸痛和疼痛可以由不同的原因引起但却没有各自特定的名称，而且往往与已有特定名称的其他疾病难以区别。”鉴于此，许多学者开始研究各类风湿病的临床特征，通过大量的临床观察、分析和总结，提出了许多新的名称，但由于历史条件的限制，并未能对这类疾病提出正确的诊断与鉴别诊断。
进入20世纪，随着解剖学、生理学、病理学、生化学和诊断学的建立和发展，人们对风湿病的认识有了进一步的提高，人们逐渐认识到风湿病为全身性疾病。1941年，病理学家Klemperer提出了“胶原病”概念，认为该病是结缔组织细胞间质的一种系统的变性，并将纤维蛋白变性认为是胶原纤维变性的产物。但随后的组织学研究发现这组疾病的胶原纤维本身并无原发性异常，纤维蛋白样变性并不来自胶原纤维，它是免疫球蛋白和纤维蛋白原的沉积，且病理变化也不局限于胶原纤维；又由于此类疾病的结缔组织都具有黏液样水肿、纤维蛋白样变性以及坏死性血管炎的病理改变，因此1952年Ehih建议将“胶原病”改名为“结缔组织病”（connective tissue disease，CTD）。进入20世纪60年代，免疫学发展迅速，根据结缔组织病的共同特点：临床上多器官受累，临床表现多种多样，血中可测出多种高滴度自身抗体，相关靶器官受累后出现相关症状，病变组织中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，应用皮质类固醇和免疫调节剂有效，Donath与Landsteiner提出“自身免疫性疾病”（autoimmune diseases）这一概念。其实，风湿病的概念远远超过了“自身免疫性疾病”的范围。1983年美国风湿病学会将风湿病分为十大类，包括100多种疾病：①弥漫性（全身性）结缔组织病，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等；②脊柱关节病，如强直性脊柱炎；③骨关节炎，即退行性关节病；④感染性风湿病，如风湿热、细菌性关节炎等；⑤代谢与内分泌疾病，如痛风等；⑥肿瘤，包括原发或继发肿瘤，如骨软骨瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤等；⑦神经血管疾病，如神经病性关节病；⑧骨及软骨疾病，如骨质疏松、骨软化等；⑨关节外疾病，如滑囊炎、椎间盘疾病；⑩其他，如药物性损伤与骨创伤等。近年来，随着免疫学、分子生物学、遗传学等新兴学科迅猛发展及人类基因组学计划的完成，人们对风湿病病因及发病机制的认识也进入了崭新阶段。
由于风湿性疾病的病因和发病机制多样，时至今日，大多数风湿病的确切病因和发病机制尚未阐明。随着医学研究的不断发展，研究者们发现某些因素可能与风湿病的发生有相关性，可能一种主要因素引发了疾病的发生，也可能多个因素相互作用而发病，因此，风湿病的病因及发病机制尚需进一步的探索和论证。下文将从风湿病常见的发病因素，如遗传因素、免疫、感染、代谢等方面进行简要阐述。
随着人类基因组研究的进展，基因与疾病的关系日益引起科学家的关注。大量流行病学资料表明风湿病是一种具有遗传背景的疾病，并且多种基因与其发病相关。虽然目前的研究尚不能明确特定的基因与风湿病各种临床表型的相关性，但某些基因与风湿病的关联已被发现，并正在进一步的研究之中。
（1）主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）：1958年Dausset从三次接受输血病人的血清中检测出人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），也就是人类的MHC抗原。HLA系统定位于第6号染色体短臂的6p21.3区，长3600kb。根据其编码HLA分子的分布、多态性和功能的不同分为三个区，即HLA I类基因区、II类基因区和III类基因区。下文将目前与HLA基因与风湿病相关性的研究进展加以介绍：
1）HLA I类基因：HLA I类基因集中在远离着丝点的一端，包括A、B、C三个座位，与风湿病相关的研究多集中在B座位上。①HLA-B27：1973年Brewerton等首次报道了HLA-B27与强直性脊柱炎（AS）的强关联，40余年的研究发现，血清阴性脊柱关节病与HLA-B27密切关联。AS患者中HLA-B27阳性率高达90%～95%，赖特综合征（RS）或反应性关节炎（ReA）为60%～80%，银屑病性关节炎（PsA）为50%，而正常人群中HLA-B27阳性率仅为4%～8%。在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，有10%～27%HLA-B27阳性的成年人患AS，因此认为HLA-B27与脊柱关节炎（SpA）密切相关。但在HLA-B27阳性人群中，仅有2%发生SpA，而在AS患者中，亦有10%患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病基因，而是这组疾病的易感基因。关于HLA-B27与脊柱关节病发病的相关机制，过去大多数研究认为血清阴性脊柱关节病的发病机制与由
细胞识别并被HLA-B27呈递的自身多肽有关，并认为这些多肽是在肌腱端和关节部位可长期表达的蛋白质的分解产物。自身反应性T细胞也可能对引起反应性关节炎的细菌或相关的生物体抗原递呈有交叉识别。过去研究已知HLA-B27限制
细胞对反应性关节炎相关的生物体的特异性，最近所知更多的自身多肽可来自HLA-B27本身。在体外，用衣原体感染细胞刺激HLA-B27转基因鼠能阻断对HLA-B27的自身耐受性已被报道，这些研究提示了细胞
的特异性和SpA之间可能存在相关性。但HLA-B27转基因鼠之间相似的结果提示HLA-B27转基因鼠疾病的发生不需要
-TCRαβT细胞，这些结果使专家们考虑其他的可能致病机制，比如与其他HLA-B类等位基因比较，HLA-B27的生物化学和结构有哪些特性；HLA-B27和细胞内病原体之间的相互作用如何等。至今HLA-B27与脊柱关节病的确切关联机制仍未阐明，需要进一步的探讨和论证。②HLA-B5等（Bw51 split）与本病发生关系密切，其阳性率在亚洲高达61%～88%，尤其与眼部损害相关；HLA-B51分子与多形核中性粒细胞（PMN）功能亢进有关；HLA-B12与皮肤黏膜损害相关。此外，也有研究发现抗SSA抗体阳性的白人SLE患者有较高阳性率的HLA-B8，有明显家族史的硬皮病和系统性硬化症重症患者HLA-B8阳性率也升高。
2）HLA II类基因：HLAⅡ类基因在复合体中位于近着丝点端，结构最为复杂，典型的Ⅱ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成，20世纪90年代初人们又发现了一种非典型的HLAⅡ类基因即HLA-DM。目前关于HLAⅡ类基因与风湿病的关系报道最多且研究也较为深入。因此本节就目前研究的焦点加以介绍。
①HLA-DR：1976年Stastny首次报道了HLA-DR4基因与RA发病的相关性，40余年来在世界范围内不同群体研究发现RA发病与DR4、DR1以及DR10、DW16等相关，但以HLADR4占多数。DR4各不同的临床亚型在RA易感性方面起的作用不同。此外，DR4阳性的RA患者在晨僵时间、关节肿胀和压痛数、X线破坏程度等方面均较阴性患者严重，关节外表现多，预后较差。Van Gaalen等研究还发现抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinatedpeptide，CCP）抗体与RA的HLA II易感基因相关，特别是含有共同表位的HLA-DRB1，并预示着疾病的严重程度。Reinertsen等首次发现白人SLE患者中DR2、DR3各自的频率增加。目前认为HLAⅡ类基因较I类基因与SLE相关性更明显，HLA-DR2、DR3等频率增加均属于SLE遗传的危险因素。此外，HLA-DR还与多发性肌炎、皮肌炎发病有关。
②HLA-DQ：DQ由DQA1和DQB1所编码，其基因已在许多人群中被证实和DR4或DR1存在连锁关系，并被证实与RA相关。HLA-DQ与SLE相关性由Davies等首次报道。由于特定的自身抗体常与相应的临床表现即临床亚型相关，因此HLA基因在“塑造”自身抗体谱的同时也“塑造”了SLE的临床亚型。我国华山医院皮肤科研究过影响汉族SLE患者生存率的一些轻型、重型临床表现，并以这些临床表现为指标，研究与HLA等位基因的关系，结果发现与重型SLE相关的等位基因有DQA1*0101，DQB1*0201、*0302、*0303、*0401、*0501、*0601和DRB1*1501，与轻型SLE相关的等位基因有DQA1*0501、DRB1*0301、DRB3*0202和DRB3*0301。单倍型分析又发现，DQA1*0301-DQB1*0302、DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0303和DRB1*1501-DQA1*0103-DQB1*0303与肾损害有关，即重型SLE。神经精神症状、抗dsDNA抗体升高、血清补体降低、白细胞减少等各种临床表现也有它们相关的单倍型。此外，也有研究发现DQA1*0501基因可能是肌炎致病的易感基因。
③HLA-DM：HLA-DM基因是HLA-D区的一种非典型HLAⅡ类基因，它分为DMA和DMB两个亚区，已确认DMA有4个等位基因（DMA0101～0104），DMB有5个等位基因（DMB0101～0105）。DMA和DMB分别编码α链和β链组成异二聚体，此即DM分子，是一种新的非典型HLAⅡ类分子。它对HLA-DR、DQ、DP等经典Ⅱ类分子的抗原肽的摄取和装配有决定性影响，故在涉及MHCⅡ类分子的抗原递呈途径中起关键作用。陆伟等用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析 HLA-DM基因与SLE的易感性、自身抗体的关联性。结果并未显示DM基因的分布在实验组与对照组中有明显差异，但HLA-DMB*0103等位基因与抗dsDNA抗体之间存在强关联，说明HLA-DM基因的遗传多态性对SLE发病可能并无单独影响，但DMB*0103型的SLE患者抗dsDNA抗体阳性的可能性显著增加。
3）HLA III类基因：HLAⅢ类基因与风湿病发病的相关性主要体现在编码血清补体成分的基因和肿瘤坏死因子（TNF）的基因。前者位于HLA复合体的中部，所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2，后者则包括TNF、LTA、LTB三个表位，所表达的产物为TNFα和TNFβ。研究证明，补体成分的遗传缺陷，尤其是C4，是SLE易感性的独立危险因子，并且在黑色人种、欧美白色人种、日本人、中国南方人、朝鲜人和墨西哥人中，C4A遗传缺陷与SLE相关。TNFc基因的多态性已被RFLP和微卫星图谱证实。Jacob等检测了人和小鼠SLE中TNF多态性和在血清中的水平。在新西兰黑鼠（NZB）×新西兰白鼠（NZW）F1小鼠中TNF水平较低，这是NZW亲代提供的遗传特征，而且，TNFα被替代后F1小鼠狼疮肾炎的发病时间则显著推迟，从而说明了HLAⅢ类基因在系统性红斑狼疮发病中的作用。INFQ基因多态性与强直性脊柱炎之间的关系也有报道。
（2）非MHC区域基因：以往人们的研究多集中于MHC区域，而对非MHC区域较少。近10年来研究者们通过对多发家系的全基因扫描发现，除MHC区域外，其他染色体上也存在着疾病连锁位点，并且与多种风湿类疾病相关联。Jawaheer等对全美257个多发家系进行基因组扫描，研究发现除MHC区域外，1、4、12、16、17号染色体上也存在疾病连锁位点。Barton等根据炎性关节炎动物模型中发现的一些潜在易感区ps Lock域，选择了5个位点Oia2、Cia4、Ain2、Pia4、Oia3，对这些位点的人类同源染色体区域12p13、8q24、22q13、17q21～25以微卫星标记在ASP家系中进行了研究，发现17q21～25是多发性硬化症及银屑病的易感区。1997年Ts0等根据1q41～42区与狼疮鼠易感区的同源性，应用控制7个微卫星标记对43个同胞进行连锁分析，发现其中5个标记与SLE存在连锁。此后Moser、Graham等也对该区进行研究，证实了1q41区与SLE的相关性。1998年，Moser与Gaffney等首次同时报道了SLE的全基因扫描结果。Moser等应用324个标记分析94个家系，Gaffney等则采用341个标记分析105个家系，分别发现了16个SLE易感位点及12个可能的SLE易感位点。但Shai等报道了80个狼疮家系的350个多态性标记研究结果，发现不同种族人群SLE易感位点不尽相同。1998年，Brown等对105个AS多发家系进行全基因扫描，发现其他位于2p、2q、3p、10q、11p、16q六个区域LOD值大于1.0，其中非MHC区以16q连锁性最强（LOD2.6）。2001年，Laval等将多发家系数扩大至185个，含255个受累同胞对，研究显示非MHC区域以16q连锁性最强（LOD4.7），其他连锁区域还包括1p、2q、9q、10q、19q。近年来遗传因素在骨关节炎（OA）发病过程中的作用也逐渐引起研究者们的重视。目前已报道多个染色体区域与OA的不同亚型有关，如早发的原发性全身性骨关节炎（PGOA）与8q相关；结节性OA与2q23～35相关；远端指间关节0A与2q12、2q13、4q26、4q27、7p15～21及Xcen相关；女性OA与11q相关；膝关节OA与2q、6p/6q相关；女性膝关节OA与2q31、4q、6q12、6q13、6p21.3、16p/6q相关。由于某些风湿性疾病的发病率低，因此对于多发家系的全基因扫描尚不能大规模开展，有待于进一步的临床观察和深入研究。
免疫系统最重要的功能是区分自我和非我。自身免疫的发生是一种或多种调节免疫耐受的基本机制被破坏后造成的。自身免疫病的基本特征是针对自身抗原产生的免疫反应而导致的组织损伤。而另一方面，自身免疫则可以单纯指出现自身抗体和针对自身抗原的T细胞，并不意味着这种自身反应性引起了病理性后果。此外，自身免疫在多种感染情况下也可发生。自身免疫反应可以是自限的，例如在许多感染过程中发生的自身免疫反应，但也可以是持续性的。当自身免疫由感染或创伤或梗死所致的组织损伤等引起时，则可能会引起病理反应，但也可以不引起病理反应。即使出现组织病理改变，也很难确定此损伤是否为自身免疫反应所介导。因此，自身免疫的出现既可以是原因也可能为正在进行的病理过程的结果。免疫系统内在紊乱与对自身抗原免疫耐受的丧失是导致自身免疫发生的重要原因。自身免疫机制主要包括外源性、内源性两大类。其中外源性致病机制包含分子模拟、超抗原刺激和微生物佐剂作用。内源性机制又分为抗原呈递异常、增强T细胞辅助功能、增强B细胞功能和凋亡缺陷、细胞因子失衡和免疫调节异常。例如，在类风湿关节炎和多发性硬化中都有微生物蛋白与宿主组织间发生分子模拟的报道；给实验动物免疫多分子复合物中的一种蛋白成分可能诱导产生对该复合物其他成分的抗体；在自身免疫反应的啮齿类动物模型中应用正常调节性T细胞可预防自身免疫病等。很显然，任何单一的机制都不能解释自身免疫的所有表现。在诱发自身免疫发生中起重要作用的因素包括年龄、性别（很多自身免疫病在女性中更为常见）、遗传背景，暴露于感染因素以及环境因素。目前对所有这些不同的因素如何相互作用并导致自身免疫发生正在进行深入的研究。自身免疫疾病中组织损伤的机制主要有抗体介导和细胞介导两种。由自身抗体介导的病理过程可通过可溶性因子或细胞调理作用、补体激活炎症级联反应以及干扰可溶分子或细胞的生理功能等机制致病。例如，在系统性红斑狼疮，免疫球蛋白沉积在肾小球，导致原位补体级联反应的激活被认为是肾损伤的主要机制；自身抗体干扰正常细胞或可溶性因子的正常生理功能，可以解释80%～90%重症肌无力患者存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体而导致肌无力。类风湿关节炎和多发性硬化是T细胞介导导致抗体依赖性细胞毒性或细胞因子作用导致的，但靶部位并不清楚。
在很多病理情况下都能有自身免疫的表现，但并不表明病理过程就是自身免疫疾病，这也是自身免疫疾病诊断标准难以制定的原因。将疾病归类为自身免疫疾病的前提是必须证实是自身抗原的免疫反应造成了所观察到的病理损害，即证实自身免疫是病理性的，而非继发于创伤或感染时的自身抗体等。如果自身抗体确实有致病性，就可引起应用该抗体的实验动物罹患该疾病，且有与该抗体患者类似的病理改变，例如已经得到证实的Graves病。自身免疫疾病是一系列临床疾病谱，包含只引起特异性单一器官损伤的器官特异性疾病，以及多器官受累的系统性自身免疫病。目前人类自身免疫性疾病的主要诊断标准是：自身抗体或自身反应性细胞出现；有相关自身抗体或淋巴细胞浸润于病理组织的证据；相关自身抗体或T细胞能导致组织病理损伤的证据（经胎盘转运、获得性转移至动物体内或体外对细胞功能的影响）。针对上述标准的支持证据包括：合理的动物模型、免疫抑制剂治疗有效、与其他自身免疫证据相关、无感染或其他原因。大多数情况下，决定自身免疫发生后何时导致自身免疫病的关键因素尚不清楚。可能取决于抗体精确的特异性或T细胞特异的效应能力，总之，自身抗体的潜在致病机制还有待研究。
免疫介导损伤性疾病主要包括：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症（硬皮病）、干燥综合征、脊柱关节病、血管炎、肌炎等。每种疾病的病因及发病机制有相似也有不同。系统性红斑狼疮是由能与组织相结合的自身抗体和免疫复合物介导的机制造成器官、组织和细胞损伤的一种系统性自身免疫病。类风湿关节炎是一种有遗传易感性的、原因不明的慢性多系统疾病，启动阶段的非特异性炎症可由一系列刺激诱发，持续时间可能很长且无症状，当遗传易感个体的抗原呈递细胞对多种抗原肽发生免疫反应引起记忆T细胞活化时，炎症反应被扩大，促进局部产生类风湿因子而造成组织损伤。系统性硬化症的病因包括基因易感性、感染、环境因素等，上述因素造成的血管损伤（血管内皮细胞损伤、血管收缩/阻塞、组织缺氧）和免疫机制（T细胞和巨噬细胞活化、自身抗体形成、细胞因子释放）导致成纤维细胞活化，最终导致胶原过度产生而累积在皮肤或其他器官。干燥综合征是有一定遗传易感性的、慢性、进展缓慢的自身免疫病，以外分泌腺淋巴细胞浸润和B淋巴细胞高反应性为特征。脊柱关节病是一组有共同特定临床特点、并与HLA-B27等位基因相关的疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎及脊柱炎、肠病性关节炎及脊柱炎、幼年起病的脊柱关节炎和未分化脊柱关节炎，临床表现和遗传倾向的相似性提示这些疾病有着共同的发病机制。血管炎是一种以血管炎症和损伤为特征的临床病理过程，血管腔狭窄伴有受累血管供血的组织缺血，任何血管均可受累，因此会出现广泛而又异质性的临床综合征；目前多数假说认为血管炎综合征是由于对特定抗原刺激所产生的免疫机制介导的，遗传易感性、环境暴露情况等可能都会在其最终表达过程中产生影响而造成有些人对特定抗原发生血管炎，而有些人却不会。炎性肌病包括多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎，是最大的一组能引起骨骼肌无力的获得性可治性炎症性肌病，上述三种肌病患者肌肉病理均可见肌组织内有活化的淋巴细胞浸润，外周血淋巴细胞对肌肉抗原敏感，并对培养的肌细胞有明显的细胞毒作用，这些均说明炎性肌病与自身免疫相关，肌细胞上MHC分子的过度表达可能是导致肌炎的一个启动因素，而肌炎的持续与发展则与机体的免疫应答异常有关。T细胞的毒性作用是多发性肌炎肌纤维损伤的主要途径，皮肌炎的发病则主要与体液免疫异常有关，包涵体肌炎的发病机制主要与各种细胞因子、趋化因子和黏附因子的免疫病理反应相关。
感染因素既是很多自身免疫疾病的易感因素，又在疾病过程中对其发展和预后产生影响，其根本原因是免疫介导的微生物杀伤或宿主损伤机制。宿主针对外源微生物的天然免疫系统和获得性免疫系统反应能够迅速而有效地将微生物清除。在这过程中，获得性免疫系统的经典武器（T细胞、B细胞）与天然免疫的细胞（巨噬细胞、树突细胞、NK细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）以及可溶性产物（微生物肽、五聚体蛋白、补体以及凝血系统）相互作用。宿主防御大体上可以划分为5个阶段：①白细胞向抗原所在部位移行；②天然免疫系统的巨噬细胞以及其他细胞对病原体进行非抗原特异性识别；③T和B淋巴细胞介导对外源性抗原的特异性识别；④通过补体成分、细胞因子、激酶、花生四烯酸代谢产物以及肥大细胞的嗜碱性产物募集特异性和非特异性效应细胞，放大炎症反应；⑤巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞参与抗原的破坏，通过吞噬（巨噬细胞或中性粒细胞）或直接细胞毒机制，其病因尚不完全清楚。
目前研究发现的各个自身免疫病相关的感染因素不尽相同。①1937年Behcet本人就认为微生物在白塞病的发病中有着重要的作用，研究者从白塞病患者的受累部位通过原位杂交及cDNA技术在白塞病患者的外周血淋巴细胞中发现有单纯疱疹病毒（HSV）基因；在白塞病患者的血清中可以检测到抗单纯疱疹病毒抗体以及针对该病毒的循环免疫复合物；链球菌抗原在皮肤测试中可以诱导系统性白塞病，白塞病患者口腔溃疡中有较高的链球菌检出率；与链球菌抗原反应的抗体有同属链球菌属的KTH-1、KTH-2和KTH-3；除链球菌抗原外，大肠杆菌抗原、金黄色葡萄球菌属抗原也可激活白塞病患者的T淋巴细胞，增加白细胞介素（IL）-6、干扰素（IFN）-γ的释放，在低剂量的金黄色葡萄球菌超抗原SEB、SEC1（1～10 pg/mL）的刺激下，白塞病患者的T细胞出现高活性状态等。②链球菌是风湿热公认的致病因子，60年代后期相继发现链球菌菌体抗体与哺乳类心脏、关节、脑组织等起交叉反应；免疫复合物和补体在急性风湿热患者心脏组织沉积；以后又在患者血清中测出多种自身抗体，多年来一直以体液免疫发病机制为主的分子模拟学说来解释风湿热的发病机制。80年代后期，由于细胞生物学和分子生物学的进一步发展，陆续有更多的研究结果显示细胞免疫可能在急性风湿热时起更重要的作用，研究发现链球菌特异抗原可通过淋巴细胞作用使外周血和心肌细胞的促凝血活性增高，这些均提示细胞免疫介导的免疫机制在急性风湿热发病中的重要意义。③干燥综合征发病可分为两部分：一是在易感基因背景下，外部因素（如病毒等）参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原；二是自身抗原吸引淋巴细胞侵入靶器官导致第二阶段器官明显和持久损伤，目前认为和干燥综合征发病可能相关的病毒有EB病毒、巨细胞病毒、反转录病毒、丙型肝炎病毒等，但还存在争议。④有30%～50%的系统性红斑狼疮患者会发生或死于感染，在所发生的感染中多数是普通病原体所为，但机会感染也时有发生，而且是那些应用皮质激素和免疫抑制剂治疗的病人的重要死亡原因。本病与感染因素的关系可概括为：疾病是感染的易感因素、感染影响病死率，在疾病感染过程中最常见的病原体有细菌、病毒、真菌及寄生虫等。⑤血源性感染是感染性关节炎最常见的感染途径，金黄色葡萄球菌、奈瑟淋球菌及其他细菌是引起感染性关节炎最常见的病原体，但多种分枝杆菌、螺旋体、真菌和病毒也会感染关节。由于急性细菌性感染可迅速破坏关节软骨，所以必须及时评估所有有炎症的关节，以排除非感染疾病并选择合适的抗菌治疗及引流措施等。
虽然感染与自身免疫性疾病的密切联系一直为研究者所关注，已有大量关于疾病与感染因素的研究发表，但至今尚未弄清感染在自身免疫病发病中的确切作用，更无法确定某种感染与某种自身免疫疾病发生的必然联系。例如，系统性红斑狼疮并发感染率虽然较高，但就其中单一病原微生物感染相关性而言并不高，而且同一种自身免疫疾病往往有多种病原感染的相关性。显然从感染与自身免疫疾病相关性分析的角度无法全面解释病原微生物导致自身免疫疾病的机制，因此有研究者从人类白细胞抗原、T细胞超抗原及病原分子模拟、DNA低甲基化以及逆转录病毒等多角度审视病原微生物与自身免疫疾病的关系。寄生虫感染与自身免疫疾病的关系也有相关报道，其结论是寄生虫感染对自身免疫疾病有一定的保护作用，自身免疫疾病对寄生虫在宿主体内的存活、生长也有重要影响。
根据1983年美国风湿病学会的分类，代谢性风湿病的代表疾病是痛风。在风湿病学引入晶体学检查技术之前，许多疾病都被认为是单钠尿酸盐痛风性关节炎，而事实并非如此。Simkin提出用痛风来总体概括描述一组晶体诱发的关节炎，包括单钠尿酸盐痛风、双水合焦磷酸钙化合物痛风、羟基磷灰石钙痛风和草酸钙痛风。其中，单钠尿酸盐痛风是一种常发生于中老年男性和绝经后妇女的代谢性疾病。典型的痛风伴有尿素升高、高尿酸血症、发作性急慢性关节炎以及单钠尿酸钙晶体沉积在结缔组织（形成痛风石）和肾脏。然而迄今为止，这一异质性疾病病因仍不十分明确，发病机制尚未完全清楚。饮食、外伤、手术、过量饮酒、促肾上腺皮质激素和糖皮质激素撤退、降尿酸治疗以及严重内科病如心肌梗死和卒中等，都可能促发急性痛风性关节炎。高尿酸血症和尿中尿酸过饱和，使尿酸盐沉积到结缔组织、肾小管管腔或间质中，导致急性炎性反应。遗传因素影响痛风和高尿酸血症发生和发展的全过程，单基因遗传病可能影响尿酸代谢通路上的关键酶，基因多态性则可导致尿酸转运蛋白的差异以及炎症反应的程度。痛风可伴发肥胖症、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱等多种代谢性疾病。肥胖是痛风的主要危险因素之一，不同体重指数的痛风患者有着不同的临床特点，需要针对不同病人给予个体化治疗。
骨关节炎（OA）过去被误称为“退行性关节病”，是指动关节（即衬有滑膜的活动性关节）的结构功能异常。特发性（原发性）骨关节炎是最常见的类型，尚未发现明确的易患因素；继发性骨关节炎在病理学表现上很难与特发性骨关节炎区分，但存在引起它的基础疾病。本病的患病率及累及关节部位均存在种族差异，遗传与本病关系在有些病例相对明确，年龄、肥胖、关节外伤及反复使用都是其危险因素。OA主要累及关节软骨，关节软骨的生物物理性能和软骨下骨均正常，但关节负荷过重使得组织难以承受，以及关节受力正常，但软骨和骨的物理性能降低，上述两种情况均可引起OA。关节软骨由蛋白聚糖和胶原组成，前者决定了组织的抗压硬度和耐负载能力，后者决定了软骨的抗拉强度和抗剪切力性能。关于正常软骨的细胞外基质，正常软骨更新受到降解级联反应的影响，其始动因素可能是白介素1（IL-1），维持软骨基质系统平衡的关键在于基质降解酶抑制物等。虽然“磨损”是造成软骨丢失的因素之一，但有确切证据支持金属蛋白酶家族（MMPs）在OA患者软骨基质丢失中起重要作用。不论IL-1及其他因素（如机械刺激）是否刺激了MMPs、纤溶酶和组织蛋白酶的合成和分泌，它们都可能参与了OA患者关节软骨的降解过程。金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）和纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）可起到稳定基质系统的作用，至少可暂时起作用，而生长因子，如胰岛素样生长因子1（IGF-1）和转化生长因子β（TGF-β），则参与病变修复过程或至少可稳定病情不进展。降解酶的水平仅有轻度升高的TIMP水平之间存在化学当量的不平衡。一氧化氮（nitric oxide，NO）可刺激软骨合成MMPs，在OA患者关节软骨的破坏过程中起重要作用。软骨细胞是NO的主要来源，NO的合成受到IL-1、肿瘤坏死因子以及剪切力的刺激。在OA的实验模型中，应用可诱导性NO合成酶的选择性抑制剂能减轻关节软骨病变的严重程度。OA患者软骨中软骨细胞的分裂十分活跃，代谢也异常旺盛，可产生大量DNA、RNA、胶原、蛋白聚糖（PG）及非胶原性蛋白。因此，将OA称为退行性关节病变并不确切。这种显著的生物合成活性在出现软骨丢失和PG损耗之前可先引起PG浓度升高，从而导致软骨增厚并达到稳态阶段，称为代偿性OA。这种机制使得关节尚能维持正常功能达数年之久。而修复后的组织承受机械压力的性能不如正常透明软骨，至少有一部分患者最终合成PG的速率下降，软骨全层丢失，发展为“终末期”OA。
除遗传、感染、免疫等因素外，环境与饮食、肿瘤以及神经功能疾病也在风湿病发病中起重要作用。
NSAIDs是通过抑制环氧化酶（COX）的产生，进而减少疼痛介质前列腺素E2与I2的生成来实现抗炎止痛作用。进入90年代，研究者发现COX存在着两种同工酶，即COX-1和COX-2，一般认为COX-1是结构酶，用以维持人体生理平衡，COX-2是诱导酶，参与炎症性前列腺素合成。传统的NSAIDs同时抑制这两种酶，其治疗效果来自抑制COX-2，而胃肠不良反应与抑制COX-1有关。COX-1在多种正常组织中广泛分布，而COX-2 主要在炎症反应时才表现出高活性。选择性COX-2抑制剂主要阻断炎症部位COX-2活性，与非选择性COX抑制剂相比，较少产生上消化道黏膜刺激以及对血小板活性的影响。常见的非选择性COX抑制剂为布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸等药物；选择性COX-2抑制剂常见美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和罗非昔布。
糖皮质激素应用于临床至今已有60余年的历史。糖皮质激素作为临床治疗风湿免疫性疾病的重要药物，由于其强大的抗炎作用和免疫抑制作用，在风湿免疫性疾病的治疗中具有不可撼动的地位。临床运用激素治疗风湿免疫性疾病时应该明确的是，激素主要是起抗炎作用，不能从根本上缓解疾病。因此，抗风湿治疗、诱导疾病缓解主要是依靠免疫抑制剂，而不要过分依赖激素。在多数情况下，使用激素治疗风湿病需要一个漫长的疗程，因此临床医生要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。糖皮质激素主要适用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、风湿性心肌炎、多发性肌炎及皮肌炎、血管炎等，具体使用方法及剂量等可参考各疾病指南。对于使用激素产生的副作用的原因，主要有两个，一是长期大量用药，一是不适当的停药，临床中应尤为注意。
传统慢作用抗风湿药（slow-acting anti-rheumatic drugs，SAARD）仍是风湿病治疗最基本、最主要的方法。SAARD起效较慢，但因具有缓解和阻止关节炎和结缔组织病进展的作用，故又被称为缓解病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD），在治疗关节炎时必须尽早应用。风湿病病种不同，选用的 SAARD 也不同。例如，治疗RA时宜选用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和（或）来氟米特，治疗强直性脊柱炎则首选柳氮磺吡啶等。SAARD也具有对不同免疫成分的抑制作用。SAARD的不良反应除一般共有的胃肠道反应外，还各有其特点。
生物制剂的诞生，可以说是风湿免疫性疾病治疗领域的“里程碑”，促使风湿免疫性疾病进入了靶向治疗时代。生物制剂通过基因重组工程产生，针对特定的致病性分子、细胞单克隆抗体或可溶性受体抗体产生作用。目前在风湿免疫性疾病领域应用的生物制剂主要针对：①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）和IL-6等，如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木、托珠单抗、阿那白滞素；②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen4，CTLA-4）和B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS/BAFF），如阿巴西普，阿巴他塞；③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如可消除前B细胞及成熟B细胞的CD 20 细胞的单克隆抗体，利妥昔单抗；④抑制细胞内信号转导通路，如新型口服药物托法替尼（tofacitinib）能够选择性抑制细胞内JAK3信号转导通路，抑制CD 4 + T细胞增殖，进一步阻断IL-17、干扰素γ等细胞因子合成和分泌，从而抑制RA患者滑膜成纤维细胞增殖及已损伤的软骨组织进一步被破坏。