第一章
“血液化脓”

尽管我们立即请来了名医，

但是他们在收钱后却表示，

“其实这种病根本无可救药”。

——希莱尔·贝洛克（Hilaire Belloc）

缓解症状只是权宜之计，而治愈疾病才是最终目的。

——威廉·卡斯尔（William Castle）1950年对白血病的评述

1947年12月的某个清晨，西德尼·法伯正在波士顿的实验室里焦急地等待着一个从纽约寄来的包裹。这间所谓的“实验室”位于儿童医院主体建筑后巷深处的半地下室中，其实它的面积（20英尺 长、14英尺宽）比药房的储存室大不了多少，整体环境由于通风不良显得潮湿闷热。 与此同时，就在几百英尺以外的医院病房楼中，各项工作已经开始有条不紊地进行。那些身着白色病号服的孩子正躺在铁制病床上不安地左顾右盼，而医护人员则穿梭于各个病房之间忙于查阅病历、开具医嘱以及配置药物。虽然从医院主楼到实验室只需要经过几条冰冷的走廊，但是法伯的实验室却显得冷冷清清，狭小的空间塞满了各种化学品与玻璃器皿，并且空气中还弥漫着防腐剂福尔马林的刺鼻气味。这里不是收治患者的病房，只有用于解剖与病理分析的尸体和患者组织标本（经地下通道转运）。当时法伯还是一位病理学家，他的工作内容包括制作标本、解剖尸体、辨认细胞与诊断疾病，但是从来不参与诊治患者。

法伯的专业是儿童病理学，其研究对象是各种儿童疾病。 他专心致志于显微镜下的微观世界，在地下室中度过了近20年的光景，并且众望所归地成为儿童医院的病理科主任。但是对于法伯来说，过度关注逝者的病理学与治疗生者的临床医学明显背道而驰。他现在已经无法忍受以旁观者的身份参与患者疾病的诊治工作。法伯对于组织学与细胞学研究感到厌倦，仿佛自身已经触及职业发展的天花板。

于是法伯决定在专业选择上做出重大转型。他要回归临床去为患者解除病痛，而不是像现在这样盯着显微镜下那些毫无生机的标本——努力实现从微观世界到宏观世界的华丽转身。法伯准备用从病理学研究中获取的知识创造出崭新的治疗方法。从纽约发往波士顿的包裹里装着几小瓶名为“氨基蝶呤”的黄色化合物结晶，或许它们能够为遏制儿童白血病发展带来一线希望。

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如果法伯事先咨询过那些在楼上病房轮转过的儿科医生，初步了解一下开发抗白血病药物的可能性，那么他们肯定会建议法伯不要为此浪费时间。近一个多世纪以来，医学界在对儿童白血病表现出浓厚兴趣的同时也备感困惑与挫折。可以说这种疾病的分析与分类在当时已经做到了极致；儿童医院图书馆的书架上陈列着各种发霉的皮面精装工具书，包括安德森（Anderson）与博伊德（Boyd）主编的《病理学》（ Pathology ）和《内科病理学》（ Pathology of Internal Diseases ）。其中不仅充斥着大量白血病细胞的插图，而且附有详尽的细胞分类说明。然而这些理论知识却令人们对于此类疾病更为恐惧。白血病就像蜡像博物馆里面的玩偶，通体散发着虚无缥缈的魔力。尽管人们对于这类疾病由浅入深地进行了详尽研究，但是在治疗或临床应用方面却毫无建树。某位肿瘤学家曾经回忆道：“内科医生经常在学术会议上争论不休，可是讨论的结果根本无助于白血病患者。” 急性白血病患者在刚入院时的确会引起关注，当然也会经过几轮貌似专业，实则华而不实的查房，最终这些患者的转归就像一本医学杂志描述的那样，“确诊、输血、等死” 。

自白血病被医学界发现以来，人们对于该病的研究就陷入了困惑与绝望的沼泽。1845年3月19日，苏格兰医生约翰·贝内特（John Bennett）描述了一个特殊的病例：一位28岁的瓦匠不明原因出现脾脏肿大。贝内特在病历中记录道：“患者主诉20个月前活动后出现严重乏力并持续至今；他既往身体健康且生活规律，此次入院查体发现面色晦暗。去年6月，医生在他的左侧腹部发现了肿物，其大小在进行性增长4个月后趋于稳定。”

根据贝内特的描述，这位瓦匠的病情可能先是经历了静止期，后来又发生了急变，因此患者的病情在接下来的几周里表现为持续加重：频繁出现发热、出血以及腹痛等症状。很快他体内的肿瘤就扩散到了颈部、腋窝与腹股沟，而瓦匠的生命也危在旦夕。尽管患者接受了放血与导泻治疗，但还是无法阻止疾病恶化。当几周后贝内特对其进行尸检时，他确信自己找到了导致这些症状的病因。由于患者的血液中充斥着大量白细胞，并且这种脓液的重要组成部分也是反映感染的标志，因此贝内特推断瓦匠最终死于感染。他颇为自信地写道：“该病例对于证实血液系统内广泛存在脓液具有重要意义。”

假如贝内特能够找到脓液的来源，那么这个结论堪称完美无瑕。尽管他在解剖过程中仔细检查了尸体，对于具有脓肿或者受伤迹象的组织与器官进行了彻底排查，但是除了血液异常之外找不到任何感染灶的迹象。血液明显是自发变质出现化脓后才形成了脓液。于是贝内特将该病例称为“血液化脓” ，然后就匆匆结束了对它的研究。

其实贝内特关于血液自发“化脓”的观点完全错误。就在贝内特公布上述病例4个多月之后，24岁的德国学者鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）也独立发表了一篇病例报道，其内容与贝内特的病例具有惊人的相似性。 这位患者是一位50多岁的厨娘，其血液中的白细胞呈暴发性过度生长，并且在其脾脏内形成了黏稠致密的“血湖”。在对患者进行尸检时，病理学家甚至无须借助显微镜，就可以分辨出红细胞表面悬浮的那层凝乳状白细胞。

菲尔绍听说过贝内特的病例，但是他并不认同贝内特的主张。菲尔绍认为血液不会轻易转化成任何其他物质。此外，该病不同寻常的症状也令他非常困惑：为什么脾脏会出现肿大？为什么在患者体内未发现任何伤口或者化脓之处？菲尔绍开始怀疑问题是否在于血液系统自身。由于当时无法就这种疾病做出统一分类，因此菲尔绍最终决定用德文“白血”（weisses Blut）来命名，其实这不过是他对显微镜下数以百万计的白细胞的文字描述。 1847年，他将上述称谓改为更具学术味道的白血病（leukemia），而这个名字则源自希腊语“白色”（leukos）一词。

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尽管将“血液化脓”重新命名为“白血病”的过程看似普通，但是这种转变对于理解白血病的本质产生了深远影响。在某种疾病发现的早期阶段，由于人们对其进行的研究缺乏坚实的理论基础（就像温室里的花朵），因此疾病命名与分类系统起着至关重要的作用。［众所周知，到20世纪80年代早期（一个多世纪以后），同性恋相关免疫疾病（GRID）被重新命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS） ，这也标志着人类对于该病的认知发生了里程碑式的改变。 ］虽然菲尔绍与贝内特都不了解白血病，可是菲尔绍没有被表面现象迷惑，他通过严谨的分析完全否定了贝内特的理论。菲尔绍没有被学术分歧束缚住手脚，他从此在该领域开辟出广阔的天地。

菲尔绍对于白血病的重新命名（其中还包括对病因的理解）反映了他在医学之路上谦虚谨慎的态度。 尽管菲尔绍只是维尔茨堡大学的一名年轻教授，但是其学术造诣很快就超越了他在白血病命名上获得的美誉。作为一名训练有素的病理学家，他将毕生的精力都投入到以细胞学术语规范人类疾病的工作中。

其实这项工作在启动伊始就面临着许多艰难险阻。19世纪40年代早期，菲尔绍正式开始涉足医学领域。在当时的历史背景下，人们认为几乎所有疾病都是某种无形力量作用的结果，例如瘴气、神经症、不良情绪以及歇斯底里。菲尔绍对于这些虚无缥缈的病因感到困惑不解，于是他将全部热忱投入到观察显微镜下细胞变化的工作中。1838年，德国植物学家马蒂亚斯·施莱登与生理学家特奥多尔·施旺认为，细胞是构成全部生物体的基本单元。菲尔绍在借鉴上述理论的基础上将其发扬光大，并且成功创立了人类生物学中的“细胞学说”。该学说由两项基本原则组成：人体（与所有动植物相同）由细胞组成；细胞只能来自其他细胞，或者用他的话说就是，一切细胞来源于细胞。

虽然这两项基本原则看似简单明了，但是菲尔绍据此提出了对人类生长本质的重要假设。如果细胞只能来自其他细胞，那么生长过程仅能按照两种方式进行：细胞数量增加或细胞体积增大。菲尔绍将这两种方式分别称为增生与肥大。肥大是指细胞的数量并未发生改变，只不过是单个细胞的体积增大（就像充气后的气球）。与此相反，增生是指生长过程中细胞数量的增加。其实任何人体组织在生长时都会涉及增生与肥大这两种方式。例如，成年动物的脂肪与肌肉组织通常以肥大的方式完成生长。相比之下，肝脏、血液、肠道以及皮肤组织都是靠增生方式来实现更新，也就是说细胞只能来源于细胞。

菲尔绍提出的细胞理论颇具说服力，它不但更新了人们对于细胞正常生长的认识，同时还引发了学术界对于病理性生长的关注。研究发现，病理性生长与正常生长一样也涉及增生与肥大这两种方式。例如，当主动脉流出道发生梗阻时，心脏将被迫加强收缩以克服阻力，而心肌细胞在适应过程中会通过增大体积来提高收缩力，并且最终导致心脏肌肉肥厚以及心功能异常（病理性肥大）。

菲尔绍的研究对于本书的内容具有重要意义，他很快就意识到癌症就是病理性增生导致的典型疾病，而这些在显微镜下疯狂生长的癌细胞完全处于失控状态。当菲尔绍观察癌细胞的生长方式时，他注意到它们仿佛受到某种神秘力量的驱使。由于这已经超越了正常细胞的生长方式，因此学术界迫切需要对此重新命名。菲尔绍前瞻性地（尽管尚未明确癌变机制）将其称为“瘤形成”（neoplasia），而这个专业术语也将贯穿整个癌症研究的历史，并且反映出癌症与众不同、难以理解以及变化多端的本质。

当菲尔绍于1902年去世时，人们根据研究结果已经勾勒出全新的癌症理论。癌症是一种病理性增生疾病，癌细胞具有自主分裂能力。这种异常增生将导致细胞分裂失控，形成的肿块还会侵犯机体器官并且破坏正常组织。此外，肿瘤也能够从原发灶转移至骨骼、脑、肺等远隔器官。根据组织学来源，癌症可以表现为不同的类型，例如乳腺癌、胃癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病以及淋巴瘤等。但是就细胞水平来说，所有这些肿瘤的发病机制大同小异。无论其组织学来源为何，这些癌细胞都具有相同的特征，也就是细胞分裂病理性失控。

19世纪80年代末期，研究白血病的病理学家终于取得了共识，他们开始重新评价菲尔绍工作的意义。此后，学术界摒弃了血液化脓的观点，而白血病也被归为血液系统肿瘤。曾几何时，贝内特的早期臆测为科学家们营造了某种梦幻空间，他们开始寻找（并且如愿以偿地发现了其他致病微生物）各种隐身于白血病细胞中的寄生虫和细菌。 然而当病理学家停止寻找导致感染的病因，并且重新把注意力集中到疾病本身时，他们就会发现白血病细胞与其他类型的癌细胞之间存在明显的共性。白血病是血液中白细胞恶性增殖导致的疾病，其与众不同之处在于这种癌症表现为流动的液态形式。

随着这些创新性手段的应用，白血病领域的研究终于迎来了突飞猛进的契机。到20世纪早期，人们已经注意到白血病可以分为不同的类型。菲尔绍首次报道的病例（后来被命名为慢性白血病）表现为病程较长且进展缓慢，同时白血病细胞会逐渐侵蚀患者的骨髓与脾脏。然而贝内特病例的临床表现大相径庭，该患者的病程较短且发展迅速，不仅伴有弛张发热与阵发出血，并且白细胞的生长速度也瞬息万变。

虽然我们将上文介绍的第二种类型称为急性白血病，但是此类疾病根据肿瘤细胞的特征还可以再分为两种亚型。众所周知，正常白细胞可以大致分为髓样细胞或淋巴细胞两种类型。其中急性髓细胞性白血病（AML）是源自髓样细胞的血液肿瘤，而急性淋巴细胞白血病（ALL）是未成熟淋巴细胞导致的恶性疾病（起源于较成熟的淋巴细胞的恶性肿瘤被称为淋巴瘤）。

急性淋巴细胞白血病常见于儿童，它在当时是一种死亡率非常高的疾病。1860年，菲尔绍的学生迈克尔·安东·比尔默（Michael Anton Biermer）首次记述了这种儿童常见白血病的临床表现。 玛丽亚·斯派尔（Maria Speyer）是维尔茨堡一位木匠的女儿，她平日里不仅活泼可爱，而且精力充沛。由于玛丽亚在学校出现了嗜睡症状与皮肤瘀斑，因此家人带着这个5岁的小姑娘前来就诊。可是第二天清晨，她就出现了颈项强直的症状，同时体温也开始上升，于是玛丽亚的家人急忙请比尔默出诊。当天晚上，比尔默将从玛丽亚体内采集到的静脉血制成涂片，然后在床旁烛光的映照下通过显微镜进行观察，结果发现其中充斥着数以百万计的白血病细胞。那天夜里，玛丽亚的睡眠时断时续。次日下午，就在比尔默兴奋地向同事们展示这例“典型白血病”细胞涂片的时候，病入膏肓的玛丽亚口吐鲜血陷入昏迷。等到比尔默当晚再去玛丽亚家访视的时候，这位可怜的小姑娘已经于数小时前不幸去世了。综上所述，本例白血病患者的病情发展如同疾风迅雷，从最初发现症状到确诊再到死亡不过3天时间。

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虽然卡拉的病情不像玛丽亚·斯派尔的那样凶险，但是白血病对于她来说还是令人不寒而栗的。总体来说，正常成年人平均每毫升血液中大约包含有5000个白细胞。然而这项指标在卡拉体内达到了惊人的每毫升90000个，几乎是正常人血液中白细胞水平的20倍，其中恶性淋巴细胞占据了白细胞总数的95%。尽管这些母细胞的生长速度几近疯狂，但却无法发育为成熟的淋巴细胞。急性淋巴细胞白血病与某些其他类型的癌症具有相似之处，例如癌细胞过度增殖会导致正常细胞发育停滞。这些数量庞大的未成熟淋巴细胞在遭遇微生物入侵时根本无力反抗，因而卡拉在淋巴细胞数量充足的情况下却面临着免疫功能低下。

由于白细胞由骨髓生成，因此骨髓活检是了解病情的重要手段，而我在与卡拉首次见面后的第二天上午就已经发现其结果极度异常。虽然骨髓从表面上来看并不具有固定形状，但实际上这种结构紧凑的组织是成年人的造血器官。通常来说，我们可以从骨髓活检标本中发现骨小梁成分，生长中的血细胞会围绕骨小梁形成血岛，并且能够为制造新鲜血液提供营养。可是在卡拉的骨髓中，正常组织结构已经荡然无存。鳞次栉比的恶性淋巴细胞占据了骨髓腔隙，它们在破坏了全部解剖结构之后没有留下任何造血空间。

当时卡拉的身体状况已经濒临崩溃。她体内的红细胞数量下降得非常严重，以至于血液根本无法携带充足的氧气（现在回想起来，头痛其实就是缺氧的早期症状）。与此同时，卡拉体内负责凝血的血小板数量几乎骤降为零，而这也是导致她身体出现瘀斑的原因。

为了治疗卡拉的疾病，我们需要小心谨慎地选择治疗方案。尽管化疗是控制白血病的首选方案，但是这种手段也会杀伤那些仅存的正常血细胞。然而在这生死攸关的时刻，我们只能竭尽全力放手一搏。对于卡拉来说，她唯一的选择就是勇往直前。

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1903年，西德尼·法伯出生于纽约州的布法罗市，而此时菲尔绍已经于1年前在柏林去世。西德尼的父亲西蒙·法伯（Simon Farber）在波兰时曾经是一名船员，他于19世纪末期移民美国后从事保险经纪工作。法伯一家住在市中心东部一个相对封闭的犹太社区里，他们的邻居包括店主、工人、职员与小贩。尽管这里的人们在经济上比较拮据，但是彼此之间的关系十分亲密。由于父亲对孩子们的期望很高，因此大家在学业上都不敢掉以轻心。他们在楼上可以使用犹太方言意第绪语，可是在楼下只允许用德语和英语交流。西德尼的父亲经常会把带回家的课本摊在桌子上，他希望每个孩子都能够从中挑选一本进行精读，然后写出详细的读书笔记。

西德尼在法伯家的十四个孩子中排行老三，他从小就受到这种学习氛围的熏陶。1923年，西德尼·法伯从布法罗大学毕业。尽管法伯在学校期间主修的是生物学与哲学专业，但是这并不妨碍他去音乐厅演奏小提琴来勤工俭学。由于法伯能说一口流利的德语，因此他得以在海德堡和弗莱堡大学医学院接受培训。凭借在德国学习期间的出色表现，法伯不负众望成为哈佛大学医学院（位于波士顿）的一名二年级医学生。（这种辗转从纽约州途经海德堡再回到波士顿的求学路径在当时并不少见。20世纪20年代中期，在美国的犹太学生几乎不可能直接进入医学院，他们通常会借道德国等欧洲国家的医学院，在取得入学资格之后再返回美国本土继续学习。）于是法伯就这样以一名插班生的身份进入了哈佛大学医学院。但是哈佛的同学们很快就发现他为人傲慢、不可理喻，同时法伯自己也因为要重修已经学过的课程而备感苦恼。虽然他穿着得体、做事严谨，但是刻板的举止也让其他人感到疏离。由于他习惯穿正装上课，因此很快被同学们戏称为“四扣西德”。

20世纪20年代末期，法伯顺利完成了病理学专科培训，成为波士顿儿童医院首位全职病理学家。 他不仅完成了一部优秀的儿童肿瘤分类研究报告，还撰写了一本名为《尸检》（ The Postmortem Examination ）的教科书，而后者被学术界公认为该领域的经典之作。到20世纪30年代中期，尽管法伯已经成长为一名出类拔萃的病理学家，但是他在医院里作为“逝者专家”的尴尬境地丝毫没有改变。

然而法伯内心依然渴望亲自参与救治患者。1947年夏季，就在法伯坐在位于地下的实验室里冥思苦想时，他的脑海中突然萌发出一个灵感：法伯决定把注意力集中在儿童白血病这种疾病上。他认为只有化繁为简才有可能了解癌症的真实面目。尽管白血病的临床特征千变万化，但是其中有一点非比寻常：白细胞计数可以反映病情。

科学始于计数。如果想要理解某种现象，那么科学家必须先对它进行描述；如果想要做到客观描述，那么就必须先对它进行计数。假如癌症医学要成为一门严谨的科学，那么必须采用某种切实可靠且可以重复的方式对其进行测量。

从这个角度来说，白血病几乎有别于任何其他类型的癌症。在计算机断层扫描（CT）与核磁共振（MRI）技术问世之前，医生只能通过外科手术对体内实体肿瘤（肺或乳腺部位的）的大小变化进行测量，也就是说这一切都是建立在眼见为实的基础上的。不过白血病细胞却可以自由漂浮在血液中，因此测量工作就像血细胞计数那样简单。医生只需抽取患者血液或骨髓样本，然后置于显微镜下观察即可。

法伯据此推断，如果能够对患者体内的白血病细胞进行计数，那么任何干预手段（例如向血液输注化学药物）的疗效都可以得到评估。从理论上来说，他只需要观察白血病细胞的生长情况就足以评价某种药物的成败，于是他准备在癌症研究领域开始“试验”。

从此以后，这个想法就一直萦绕在法伯的脑海中。在20世纪40年代至50年代，年轻的生物学家们广泛认可化繁为简的理念，同时也深谙天下难事必作于易的道理。例如，通过细菌这样的单细胞生物就可以揭示人类这种大型多细胞生物的运行机制。1954年，法国生物化学家雅克·莫诺（Jacques Monod）正式宣布：大肠杆菌（一种体型微小的细菌）的基因调控机制必定也适用于大象。

对于法伯来说，白血病就是这种生物学模式的代表。他准备从这种易于观察的疾病入手，然后顺藤摸瓜揭开癌症世界的神秘面纱，而这种思路与上述莫诺的研究如出一辙。法伯是一位天生聪明睿智的学者，此时他凭借直觉就迅速做出了判断。1947年12月的某个清晨，法伯在实验室里收到了来自纽约的包裹。当他撕开包装，取出装有化合物的小玻璃瓶时，法伯或许根本没有意识到癌症研究从此将跨入新纪元。 eQy4r3y3vJJ7pmrGO7xwIg9Rn9MFMrxBZzuNs9dl9EFwT5ZTO1lrs8mXvX//pbpE