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翦伯赞在完成了《中国史纲》第一卷的写作之后，接着又开始了第二卷，也就是关于“秦汉史”的写作。此时正值国民党顽固派发动第三次“反共高潮”期间，在重庆的进步文化人士随时都有遭到迫害的危险，甚至人身安全和生命都受到威胁。可是，正如同著者在该书的《序》最后所说：“不管时代如何苦难，我总是走自己的路。”该书用了一年左右的时间脱稿，共约有46万余字，于1946年7月由重庆大呼出版公司出版。1947年6月，又由上海大学出版公司再次印刷。
在本书出版之前，中国史学界还没有一本“秦汉史”专著问世。重庆大道出版社于1945年出版的马元材著《秦史纲要》，只讲秦史。所以翦伯赞在《序》中说：“秦汉的历史直至今日，我们还没有看到一部完整的科学的专著；有之，只是以一个章目列于诸家通史之中。”至于这些通史的立场、观点和方法，除了由新华出版社于1942年出版的范文澜主编的《中国通史简编》等少数著作之外，绝大多数都是资产阶级的观点，有些著作的基本体系或主要观点是反动的。
该书的问世，使中国史学界有了第一部“秦汉史”专著，而且部头较大，全书有如下三个重要特点：
一、观点鲜明。 该书和第一卷一样，都是严格地以马克思主义的历史唯物主义为指导，对当时的经济、政治、文化、民族等各个方面，都进行深入细致的剖析；对这些方面的相互关系以及这段历史在整个中国史中的地位和作用，也进行了认真的考察。对于这段历史中所发生的许多重大事件，所出现的主要人物，都一一有所评价。不仅如此，对我国各少数民族在历史上的地位和作用也很重视。本书中用了三个专节讲述各有关民族的历史和社会，内容翔实，观点基本正确。这对史学界来说，一反长期处于统治地位的大汉族主义历史观，为以民族平等的态度撰述多民族国家的历史树立了榜样。
二、资料丰富。 旧的史学家对于秦汉史的研究，往往于“前四史”之外，感到再也无文献可征，因之有资料不足之苦。研究或撰述的方法，主要是编排、连缀从“前四史”中摘抄出来的资料，再加以自撰的标题或说明。这样的著作内容贫乏，资料单薄，千篇一律。该书的情况却大不相同，不仅充分利用了前四史，还利用了《汉纪》《后汉纪》《东观汉纪》《七家后汉书》等史部书籍。此外，对经、子、集各部的有用文献，也都最大限度地收集并加以利用。不仅如此，所用考古资料也很多，如汉简、石刻画像、碑刻、封泥、遗址和墓葬的发掘报告等，都在利用之列。把考古资料从旧的金石学的狭小天地中解放出来，用以说明社会历史诸多问题，翦伯赞应是开创者之一，该书就是一个很好的范例。正是由于将文献和考古资料互相参证，互相发明，把秦汉史的研究向前推进了一大步。
三、文章生动。 历史本身是生动活泼、丰富多彩的。历史著作就不应“周诰殷盘，佶屈聱牙”，而应在不影响科学性的原则下，尽量活泼生动一些。该书就写得流畅生动。在分析一些历史原理、讲述一些制度条令时，都由于文笔生动而引人入胜。使该书生动的，还有一个原因，就是在该书中插入了20幅地图和50幅绘画。绘画的大部分是临摹于汉画像石，时代的、生活的气息极浓。图文并茂，进一步加强了文章的说服力，使该书生色不少。这种做法在当时的史学著作中亦不多见。尤其可贵的，是该书的地图和插图是画家廖冰兄用毛笔模绘的，既正确、逼真，又别具风格。
该书的出版虽属学术范围的事，可是在当时的革命与反革命两军对垒的情况下，则双方都从政治的角度来看待这一问题。所以此书刚一出版，双方立即有截然相反的反应。革命的、进步的人们，往往争相购求，以先读为快。可是反动派或受其影响的人们，则忧心忡忡，乃至忿戾怨怼。国民党的《中央日报》就赤膊上阵，一再发表文章，对该书乃至著者进行攻击、辱骂。
翦伯赞在完成了《中国史纲》第二卷之后，曾说：“一年以来，总算又通过了四百余年的历史行程，完成了秦汉史的写作。但我的路程还是非常遥远。”这里所说的是指他有一个庞大的撰写中国通史（即全部《中国史纲》）的计划。除上述一、二两卷之外，第三卷为《魏晋南北朝史》，第四卷为《隋唐五代史》，第五卷为《宋辽金元史》，第六卷为《明清史》（到“鸦片战争”前），第七、八两卷为《近现代史》。第三卷的写作从完成了第二卷之后不久就开始了。大约在抗日战争胜利之前，即已基本上写出了“三国”部分的初稿。其中的经济部分在做了一些改组加工之后，于1945年12月7日给了重庆《一般评论》半月刊，发表于该刊的创刊号、2期、3期上，2.3万余字。此后，由于政治形势变化很快，他本人亦萍踪不定，写作时断时续。至解放初，只完成了“三国”和“西晋”的一个初稿，约有二十万字，“东晋南北朝”部分尚属于毛坯。
50年代后期，他曾着手修改第二卷“秦汉史”部分，但只修改了很少的一部分即辍笔。原因是他从1961年春担任了全国高等学校历史教材编审组组长，并主编通用教材《中国史纲要》一书，直至“文化大革命”开始时。