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第六章
早期胃癌的预测

我国每年胃癌新发约40万例,死亡约35万例,新发和死亡胃癌病例均占世界总病例数的40%以上 [1] 。胃癌在我国恶性肿瘤死亡率排名第二位 [2] ,是当前危害我国人民健康的重大疾病之一 [3] 。然而目前我国早期胃癌诊治率低于10% [4] ,远低于日本(70%)和韩国(50%)。日本、韩国通过内镜筛查,大幅提高了早期胃癌的检出率,但由于内镜检查是侵入性检查,患者接受度差,费用也较高,而且我国人均医疗资源有限,因此难以在我国普遍推广。通过评估非侵入性指标,预测胃癌风险,对不同胃癌风险的人群进行分层筛查,是提高我国早期胃癌检出率的可行办法 [1] 。本章叙述早期胃癌的危险因素和外周血实验室检查预测胃癌的临床价值。

第一节
早期胃癌的危险因素

一、年龄与性别

胃癌的发生与年龄、性别有关,我国40岁以上人群的胃癌发病率和死亡率明显上升,全球男性胃癌发病率和死亡率均高于女性。陈万青等 [2] 报道,2012年我国胃癌男女发病率比例为2.36:1,其死亡比例为2.21:1。曹燕平等 [5] 对1380例胃癌病例进行回顾分析,发现胃癌好发于中老年人,胃癌高发年龄段为60~70岁(30%),男女比例为2.81:1,老年患者,胃癌好发于贲门胃底,年轻患者,胃癌好发于胃体、胃窦和胃角,但年轻患者以女性为主,其胃癌多为未分化癌。总之,年龄较大的男性发生胃癌的风险较高。

二、遗传

胃癌病例中有1%~3%为遗传性胃癌。一级亲属有胃癌病史的人发生胃癌的风险比正常人高2~10倍 [6] 。Zhang等 [7] 用流行病学调查方法筛选出101例遗传性胃癌病例,他通过PCR-DHPLC技术和DNA测序,获得其基因序列,将其与正常人进行基因对比发现,遗传性胃癌患者的MSH2、MLH1、CDH1和MYH基因更易发生突变。目前对CDH1研究较深入,CDH1编码产生E-钙黏素,它参与细胞黏附、细胞内信号传导过程,有控制细胞运动、防止肿瘤细胞扩散、调节基因转录、防止细胞无限增殖的作用。CDH1突变导致无法表达正常功能的E-钙黏素,细胞黏附性降低,无限增殖,最终导致弥漫性胃癌的发生 [8] 。遗传性胃癌由于是遗传性疾病,发病年龄较散发胃癌早,因此,一级亲属中有胃癌患者的人,即使年龄未达胃癌高发年龄,仍需注意患遗传性胃癌的可能。

三、幽门螺旋杆菌感染

H. pylori 感染与胃癌发生有很强的关联性, H. pylori 被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌原。 H. pylori 表达的CagA蛋白通过促进癌基因的信号转导加快细胞分裂,最终导致癌症的发生 [9] 。李一鑫等 [10] 通过对比118例胃癌组织与癌旁组织的 H. pylori 感染量发现,同一患者的胃癌组织中的 H. pylori 感染量明显多于癌旁组织( p <0.001)。赵风源等 [11] 在胃癌危险因素的Meta分析中也认为 H. pylori 感染导致的胃病与胃癌有强关联性(OR=5.71)。一项多中心大型队列研究 [12] 证实根治 H. pylori 能显著降低消化性溃疡患者的胃癌发生风险(HR=0.77)。因此, H. pylori 感染人群应视为胃癌高危人群。

四、癌前病变

癌前病变指胃黏膜及腺上皮的某种病变,可能转变成胃癌,包括肠上皮化生和异型增生。肠型胃癌的演进过程是:正常胃黏膜→萎缩性胃黏膜→肠上皮化生→异型增生→胃癌。这一病理模型最早由Correa提出,已被广泛接受。赵风源 [11] 、孔连芳等 [13] 通过Meta分析指出癌前病变与胃癌有强关联性。Yoon [14] 的研究指出5年进展为胃癌的风险随黏膜损伤的严重程度而增加:萎缩性胃炎为0.1%,肠上皮化生为0.25%,轻中度异型增生为0.6%,重度异型增生为6%。从癌前病变发展为胃癌需要10~20年 [15] 。早期识别及干预癌前病变后,病变黏膜可停止进展甚至恢复正常 [16] 。胃癌的发生是个渐变的过程,在发现癌前病变后,需注意其可发展为胃癌的可能。因此,胃癌前病变人群应视为胃癌高危人群。

五、吸烟

吸烟已被证实可以增加胃癌发生风险,而且存在剂量依赖关系。烟草燃烧产生的烟雾含尼古丁、苯并芘、多环芳烃等多种致癌物质,可直接损伤胃黏膜上皮,诱导细胞恶变,促进胃癌的发生。印度一项大型队列研究 [17] 表明吸烟人群比不吸烟人群患胃癌的风险高2.2倍,且风险随吸烟量或吸烟时长的增加而增加。国内孙晓东 [18] 、Liu [19] 等通过Meta分析表明吸烟是中国人群胃癌的危险因素。上海一项前瞻性研究 [20] 对18 244名中、老年男性随访20年,最终发现391例胃癌。该研究表明,相比非吸烟者,吸烟者胃癌风险升高1.59倍,在不喝酒人群中,吸烟者患胃癌的相对危险度更高(HR=1.81)。因此,吸烟可视为胃癌的危险因素。

六、饮食因素

(一)高盐饮食

高盐饮食是胃癌发生的重要危险因素。动物实验 [21] 证实,长期用高渗盐水灌胃可致大鼠胃黏膜萎缩。高盐食物中含大量硝酸盐和亚硝酸盐,与胃液形成高渗微环境,直接损伤胃黏膜,同时可在胃中形成亚硝酸胺等具有强致癌、致突变性的N-亚硝基化合物,加重胃黏膜的损伤。日本一项大型前瞻性随访研究 [22] 发现每日摄盐量超过10 g可明显增加胃癌发病率,且在伴 H. pylori 感染的萎缩性胃炎患者中更明显。一项在国内67个村庄调查胃癌死亡率与 H. pylori 感染率、盐摄入量关系的研究 [23] 发现, H. pylori 感染率仅在高盐摄入地区中与胃癌死亡率相关,而盐摄入量仅在 H. pylori 感染率高的地区与胃癌死亡率相关。说明高盐饮食和 H. pylori 在胃癌的发生和发展中可能存在叠加作用。

(二)饮酒

重度饮酒(大量饮酒)可增加胃癌发生风险。立陶宛一项长达30年随访的队列研究 [24] 发现饮酒与胃癌有相关性,经常饮酒(≥2次/周)比偶尔饮酒(几次/年)患胃癌风险高2倍;在男性中,每次饮酒量大于0.5 L的人比其他人患胃癌的风险高2.95倍。韩国一项队列研究 [25] 发现经常饮酒(≥7次/周)和大量饮酒(≥55 g/次)分别增加无 H. pylori 感染人群胃癌发生风险的3.48倍和3.27倍,但不增加感染 H. pylori 感染人群胃癌发生风险。上海一项前瞻性研究 [26] 显示,酗酒者(>4次/天)胃癌风险增加约50%。研究 [27] 表明,在酗酒者中,乙醛脱氢酶2杂合子基因型胃癌风险较乙醛脱氢酶2纯合子基因型增加4倍。乙醛脱氢酶2基因可能是饮酒与胃癌关系的关键,有助于明确饮酒对胃癌的影响。因此,酗酒可视为胃癌的危险因素。

(三)腌炸熏烤食品

腌炸熏烤食品被认为是胃癌发生的危险因素。此类食品中的维生素多被破坏,含盐量多,又多含N-亚硝基化合物、多环芳烃等致癌物,以上因素均可增加胃癌发生风险。四川一项纳入107例胃癌的病例对照试验 [28] 表明腌肉、咸菜、泡菜均可增加胃癌风险,其中,腌肉饮食风险最高(OR=5.95)。伊朗一项研究通过病例对照试验 [29] 对比病例近20年饮食习惯与胃癌的关系发现,吃腌菜和反复食用油炸食品均与胃癌有密切联系,炸焦的食品可使胃癌风险升高1.31倍。因此,进食腌炸熏烤食品可视为胃癌的危险因素。

(四)精神心理因素

精神心理因素也可影响胃癌的发生。精神心理因素可能通过影响自主神经和免疫功能对胃癌的发生和发展起作用。Wu等 [30] 对比501例胃癌癌前病变患者和523例浅表性胃炎患者的情绪差异,发现胃癌癌前病变患者常有抑郁和焦虑情绪( p <0.05)。Lee等 [31] 通过回顾分析23 698例患者情绪与消化疾病的关系发现,抑郁不仅是功能性消化不良、肠易激综合征的危险因素,也是胃癌的独立危险因素(OR=4.54)。 pVFjZ4EU9e3yKn4sXukinHdA7BXbivu7wrVPxnStqx3X7vpkaqIrQOUpuJ38sghU

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