第四节
子宫内膜的生理学
——激素影响及其相互关系

一、性激素

卵巢合成及分泌的性激素主要为雌激素、孕激素和少量雄激素，均为甾体激素。性激素为受精卵植入子宫内膜做准备，亦对月经周期起重要作用。如果受精卵未植入，则卵巢分泌的性激素下降，子宫内膜退化，月经随之而来。

1.雌激素（estrogen）

育龄期女性循环中的雌激素包括雌二醇和雌酮。由卵巢产生的雌二醇是主要的雌激素来源，雌二醇主要来源于发育中的卵泡或通过雌酮的直接转化。雌酮可以直接由卵泡产生，也可由外周雄烯二酮转化。外周雄激素转化为雌激素，主要靠皮肤和脂肪组织中芳香化酶的作用。雌激素主要生理作用是促进子宫内膜间质和腺体增殖和修复。

2.孕激素（progesterone）

循环中的孕激素主要是孕酮，其生理作用是使增殖期子宫内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床及其后的胚胎发育做好准备。

3.雄激素（androgen）

女性的雄激素主要来自肾上腺，卵巢也能分泌部分雄激素，包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢内泡膜层是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢间质细胞和门细胞主要合成分泌睾酮。过多的雄激素对雌激素产生拮抗作用，减缓子宫内膜生长和增殖。

二、促性腺激素

促性腺激素分为卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），是腺垂体的促性腺激素细胞分泌的糖蛋白激素。它们对GnRH的脉冲刺激起反应，自身也呈脉冲式分泌，并受卵巢性激素的调节。FSH和LH均由α与β两个亚单位肽链共同组成，两者的α亚基结构相同，β亚基结构不同，β亚基是决定激素特异性抗原和功能的部分，但α与β两个亚基必须结合成完整分子才具有生物活性。

FSH主要作用为促进卵泡发育生长，其作用体现在卵泡发育的每个阶段。

LH主要作用为排卵和维持黄体功能。两者对于子宫内膜的作用通过调控性激素水平来实现。

三、促性腺激素释放激素

促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）在19世纪70年代初期被分离出来，是下丘脑弓状核神经细胞分泌的一个半衰期不到10min的十肽。它通过垂体门脉系统输送到腺垂体，用以调节垂体促性腺激素的合成和分泌，其分泌特点是脉冲式释放，GnRH的脉冲式释放调节 LH/FSH的比值，脉冲频率减慢时，血中FSH水平升高，LH水平降低，从而导致LH/FSH比值下降；频率增加时，LH/FSH比值升高。卵泡期与黄体期相比，黄体期GnRH的脉冲频率释放更加频繁，较高的脉冲频率优先刺激LH，而较低的频率有利于FSH的分泌。在动物模型中，雌激素增加GnRH的脉冲频率，因此导致LH水平相对于FSH水平提高。相反，孕激素降低GnRH的脉冲频率，由于较低的脉冲频率优先刺激FSH，黄体末期孕酮增加可能解释FSH在这个阶段的优先刺激超效应。此时FSH升高对于下一周期卵泡募集启动是至关重要的。

临床上，通过给予长效GnRH激动剂治疗激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、平滑肌瘤和乳腺癌。

四、激素与月经周期

典型的月经周期（menstrual cycle）的定义是（28±7）d，月经持续（5±2）d，出血量为 5～80ml。阴道出血的第一天被认为是月经周期的第一天。从卵巢功能的角度来看，月经周期可分为卵泡期和黄体期。子宫内膜相应的变化阶段分别称为子宫内膜增殖期和分泌期。对于绝大多数妇女来说，月经周期的黄体期是稳定的，持续13～14d。因此，正常周期长度的变化，一般取决于排卵前卵泡期持续时间的变化。

1.卵泡期（follicular phase）

在前一月经周期的末期，雌激素和孕激素的水平突然下降，接着循环中FSH水平相应增加。FSH水平的升高是为了募集卵泡。FSH水平加速增长使卵泡进一步发育。在卵泡中期，卵泡产生更多的雌激素，通过负反馈抑制FSH水平，FSH水平下降，被认为有助于选择优势卵泡。卵泡发育的大部分过程中，颗粒细胞对FSH的刺激做出反应，包括增加颗粒细胞数目，芳香化酶表达增加、雌二醇分泌的增加以及颗粒细胞对LH受体的表达。随着LH受体在卵泡后期的表达，颗粒细胞开始产生少量的孕激素。孕酮通过减少颗粒细胞的增加，从而减缓卵泡发育。

2.排卵（ovulation）和LH峰

排卵即卵泡从卵丘释放的过程。卵泡期结束时，雌二醇水平显著增加。由于雌二醇水平的迅速增加，雌二醇对下丘脑和腺垂体产生的不再是抑制而是正反馈效应，引发LH峰（雌二醇浓度＞200pg/ml持续48h，就可以引发LH峰）。LH峰迅速作用于排卵前颗粒细胞及卵泡膜细胞，以终止卵泡发育所涉及的基因表达，同时启动排卵和黄体化所需的基因表达。此外，LH峰重新启动卵母细胞的减数分裂，卵丘扩大，前列腺素的合成和颗粒细胞的黄体化。LH峰的平均时间是48h，而排卵发生在LH峰启动后36～40h。据推测，高峰的突然终止，是因为黄体分泌的甾体激素和抑制素的急剧增加。根据超声监测，卵母细胞的排出只持续几分钟。排卵的确切机制尚不清楚，但并非是由于卵泡内压力的增加。排卵前促性腺激素增加的同时，卵泡液中的前列腺素浓度也会达到高峰。前列腺素可以促进卵泡壁释放蛋白溶酶，同时刺激卵泡壁平滑肌收缩，从而促进排卵。

3.黄体期（luteal phase）

排卵后，剩余的卵泡细胞分化成黄体，呈黄色。这一过程需要LH刺激，包括形态和功能的变化称成黄体化。颗粒细胞和卵泡膜细胞增殖、肥大形成颗粒黄体细胞和卵泡膜黄体细胞。在黄体形成期，卵泡膜细胞与颗粒细胞之间的基底膜退化，允许前期无血管性颗粒细胞血管形成。排卵后2d毛细血管开始生成，第4日到达黄体中心。黄体合成甾体激素主要受到腺垂体分泌的LH的控制。在类固醇产物生成的基础上，黄体期以孕酮合成为主，而相比之下，卵泡期以雌激素的合成为主。在黄体期，虽然孕激素是最丰富的卵巢激素，但卵巢同时还产生大量雌激素。LH峰过后瞬间，雌激素水平开始下降，下降发生在黄体早期，黄体中期雌激素可达到又一高峰，但低于排卵前的雌激素高峰。由于大量的孕激素和雌激素以及抑制素A的共同负反馈作用，又使垂体LH和FSH分泌减少，黄体开始萎缩，雌激素和孕激素分泌减少，子宫内膜失去性激素支持，发生脱落而月经来潮。雌孕激素和抑制素A的减少解除了对下丘脑和垂体的负反馈抑制，FSH分泌增加，卵泡开始发育，下一个月经周期开始，如此周而复始。

（周琦（新疆）　王亚萍　李霞　邹俊凯） D6MguPmxtnmluTomXj3VfyIAMrQ/rB84svuZPr3bEqdBmaPk2hNyCC2cmUW0Se4o