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Bokhman最初依据临床、内分泌和流行病学特征，将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型癌为雌激素依赖型（estrogen-dependent），伴子宫内膜增生；Ⅱ型癌为非雌激素依赖型（estrogen-independent），与子宫内膜萎缩有关。此外，WHO根据组织病理学特征，将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、癌肉瘤和透明细胞癌等。
Ⅰ型肿瘤包括1级（高分化）或2级（中分化）子宫内膜样癌；占到约80%的子宫内膜癌。这些肿瘤预后通常良好，对雌激素应答且可能在上皮内瘤变（非典型）后出现。
Ⅱ型肿瘤占10%～20%的子宫内膜癌。包括3级（低分化）子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌（浆液性癌、透明细胞癌、黏液癌、鳞癌、移行细胞癌、中肾性癌和未分化癌），这些癌通常是高级别癌、预后不良并且与雌激素刺激没有明确关系。极少发现癌前病变。
本节将介绍Ⅰ型子宫内膜癌的危险因素（risk factors）。
子宫内膜癌的主要危险因素是长期暴露于过量的内源性或外源性雌激素而没有充分的孕激素对抗。内源性雌激素暴露可能由肥胖、不排卵月经周期或分泌雌激素的肿瘤引起；而外源性雌激素暴露为药物引起，包括绝经后雌激素治疗和他莫昔芬。此部分主要讲述内源性雌激素暴露，外源性雌激素暴露内容详见危险因素的第四点。
内源性雌激素过多的常见原因是长期无排卵或是肥胖女性脂肪细胞将肾上腺前体物质过多地内源性转换为雌酮和雌二醇。数项研究已经证实：与未受累的对照者相比，绝经后女性发生子宫内膜癌的风险与较高的循环雌激素、雄激素水平，以及较低的性激素结合球蛋白水平（导致甾体激素活性增加）相关联。分泌雌激素的肿瘤很罕见，但也可能导致子宫内膜癌。
在无排卵女性中，有雌激素产生，无孕激素分泌，故易引起不规律的子宫出血。特别是长期雌激素作用而没有充分的孕激素对抗，使得子宫内膜持续增殖，这可引起子宫内膜增生症或子宫内膜癌。无排卵常见于青春期和绝经过渡期。多囊卵巢综合征是与无排卵相关的最常见内分泌疾病，甲状腺功能不全和高泌乳素血症是与无排卵相关的其他常见内分泌疾病。
子宫内膜癌的风险与产次呈负相关性。许多研究表明，未孕和未产是子宫内膜癌的高危因素，妊娠期间子宫内膜受孕激素保护免受雌激素单-刺激；而未孕和未产的女性可能由于缺乏怀孕时升高的孕激素对雌激素的对抗和调节作用，其子宫内膜长期受到雌激素作用而易发生癌变。
一项关于孕产次在子宫内膜癌风险中作用的病例对照研究发现，与未经产相比，有过生育的妇女患子宫内膜癌的风险较低；而且随着生育次数增加，患子宫内癌风险也随之下降，例如生育次数为1次、2次及3次以上的OR值分别为0.9、0.6及0.3。
一项纳入17项研究（包括超过8 000例子宫内膜癌病例）的meta分析发现，较大年龄生产（独立于产次和其他因素）与较低子宫内膜癌风险相关。将末次生产年龄小于25岁女性的子宫内膜癌发生率作为参考标准，末次生产年龄每增加5岁，子宫内膜癌风险就会显著降低（OR 0.87，95%CI 0.85～0.90）。例如，末次生产年龄在35～39岁的女性，其子宫内膜癌风险降低32%（95%CI 0.61～0.76）。
对于无排卵型不孕，孕酮缺乏或相对不足，使子宫内膜持续受到雌激素刺激，子宫内膜过度增生，发生子宫内膜癌的危险性明显升高。子宫内膜癌患者中，约15%～20%有不育史；未孕者比生育1胎者患子宫内膜癌的危险增加1倍以上。
月经初潮年龄较早是子宫内膜癌的一个危险因素；绝经年龄较晚与子宫内膜癌风险增加的相关性研究者们的观点不太一致。这两个因素均可造成子宫内膜受雌激素刺激时间延长以及在育龄期内易出现的无排卵月经周期。
一些卵巢肿瘤可产生雌激素并可能引起子宫内膜癌。颗粒细胞瘤是最可能引起子宫内膜病变的卵巢肿瘤。子宫内膜活检提示25%～50%的颗粒细胞瘤患者存在子宫内膜增生症，在5%～10%的颗粒细胞瘤患者中检出子宫内膜癌。颗粒-间质细胞肿瘤有关的子宫内膜腺癌，通常为早期病变且分化良好。
尽管没有找到明确的候选基因，但已表明子宫内膜癌存在家族性遗传趋向。一项关于16项对比研究的meta分析发现，在一级亲属有子宫内膜癌病史的女性中，子宫内膜癌的风险显著增加（RR 1.82，95%CI 1.65-1.98）；仅3项研究排除了林奇综合征女性。对于一级亲属患有子宫内膜癌的女性，至70岁的子宫内膜癌累积风险估计为3.1%，而一般人群低于2%。
林奇综合征（Lynch syndrome），即Lynch综合征，又称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome，HNPCC），该女性患者发生子宫内膜癌的风险高，而且可能在年轻时起病。Lynch综合征女性发生结肠癌和卵巢癌以及其他恶性肿瘤的风险也升高。Lynch综合征是一种常染色体显性疾病，由数个DNA错配修复基因之一发生胚系突变引起。
Lynch综合征占全部子宫内膜癌的2%～5%。对于Lynch综合征女性患者，出现子宫内膜癌的终生风险为27%～71%，相比之下，一般人群的终生风险为2.6%。Lynch综合征女性患者的子宫内膜癌平均诊断年龄是46～54岁，而其他女性诊断内膜癌的平均年龄为60岁。有些Lynch综合征的女性可能在40岁之前就发生子宫内膜癌。一项研究纳入了69例Lynch综合征相关子宫内膜癌的女性的研究，其中18%的患者是在40岁以前确诊的。
大多数Lynch综合征相关子宫内膜癌的组织学类型为子宫内膜样癌，与散发性子宫内膜癌相似。然而据报道，在Lynch综合征女性中也发现了非内膜样癌的亚型，包括子宫浆液性癌、透明细胞癌和子宫恶性苗勒管混合瘤。
大多数Lynch综合征相关子宫内膜癌在早期就被确诊，所以预后良好，这一点与散发性子宫内膜癌患者相似。例如，一项研究对子宫内膜癌患者按诊断年龄与癌症分期配对后发现，50例Lynch综合征女性与100例匹配对照者的5年生存率相近（88% vs 82%）。
对于Lynch综合征女性，其发生子宫内膜癌的危险因素似乎与一般人群中的激素相关危险因素相同。一项国际多中心回顾性队列研究对1 128例存在错配修复基因突变女性的登记信息进行了分析，其中包括133例发生子宫内膜癌的女性，发现月经初潮较晚（≥13岁），产次较多（活产次数≥1），以及激素类避孕药使用时间较长（≥1年）与子宫内膜癌风险降低相关。
然而，有些Lynch综合征女性的子宫内膜癌的病变部位可能不同。子宫内膜癌最常发生于子宫体而非子宫下段（lower uterine segment，LUS），但在Lynch综合征患者中，LUS肿瘤的比例似乎更高，这些肿瘤可被误诊为宫颈腺癌。针对这一问题，一项病例系列研究纳入了超过1 000例子宫内膜癌患者；35例LUS肿瘤患者中，有10例为Lynch综合征。与宫体子宫内膜癌相比，LUS肿瘤的级别更高，更具侵袭性。因此，尽管LUS肿瘤只占Lynch综合征相关子宫内膜癌的一小部分，但如果在该部位发现肿瘤，应评估Lynch综合征的风险。关于Lynch综合征相关性子宫内膜癌的最新研究进展详见第十三章第五节。
乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA ）突变携带者发生乳腺癌和卵巢癌的风险高。一些数据显示 BRCA1 突变与子宫内膜癌有关。一项纳入11 847例 BRCA1 突变携带者的跨国队列研究报道，这些携带者出现子宫内膜癌的风险显著升高（RR 2.65，95%CI 1.69-4.16）。然而，一项前瞻性病例系列研究的资料显示，只有使用他莫昔芬的BRCA突变携带者的子宫内膜癌风险才显著升高，还需要进一步的研究。
数项研究已表明，子宫乳头状浆液性癌或浆液样癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC）是BRCA相关肿瘤，但总体风险极低。一项研究纳入了151例UPSC女性患者，结果发现，7例（4.6%）存在 BRCA1 、 TP53 或 CHEK2 突变。2%的研究对象有 BRCA1 突变，该比例虽高于预期但仍然很低。此外，一项多中心研究纳入了1 083例BRCA突变携带者，其均接受了预防性附件切除术但未进行子宫切除术，结果发现，UPSC的绝对风险极低（共5例）。
Cowden综合征是一种存在 PTEN 抑癌基因突变的常染色体显性疾病，该综合征女性表现出特征性的皮肤黏膜病变，子宫肌瘤患病率高，子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌及肾癌的风险增加。关于这种罕见综合征的资料很少，现有研究报道与其相关的子宫内膜癌终生风险为13%～19%
肥胖女性更易发生子宫内膜癌。一项纳入19项前瞻性研究（包括超过300万例女性）的meta分析中，发现体质指数（BMI）每增加5kg/m 2 使子宫内膜癌发生风险显著增加（RR 1.59，95%CI 1.50～1.68）。BMI较高还与年轻女性（＜45岁）发生子宫内膜癌有关。在黑人、西班牙语裔及白人女性中，肥胖作为一种子宫内膜癌危险因素有相似的作用。
一项meta分析纳入了来自24项对比研究（包括14 000多例子宫内膜癌和35 000多例对照者）发现，肥胖女性Ⅰ型和Ⅱ型癌症的风险显著增加。该研究中Ⅰ型癌症的定义是子宫内膜样癌、非特异性腺癌及腺癌伴鳞状分化，根据BMI，其比值比如下：超重（BMI 25.0～30.0kg/m 2 ）女性为1.5；1级肥胖（BMI 30.0～35.0kg/m 2 ）女性为2.5；2级肥胖（BMI 35.0～39.9kg/m 2 ）女性为4.5；3级肥胖（≥40.0kg/m 2 ）女性为7.1。对于Ⅱ型癌症，根据BMI，其风险比如下：超重（BMI 25.0～30.0kg/m 2 ）女性为1.2；1级肥胖（BMI 30.0～35.0kg/m 2 ）女性为1.7；2级肥胖（BMI 35.0～39.9kg/m 2 ）女性为2.2；3级肥胖（BMI≥40.0kg/m 2 ）女性为3.1。该研究的局限性在于，Ⅰ型子宫内膜癌的定义与标准定义存在差异；标准定义：Ⅰ型子宫内膜癌为1级和2级子宫内膜样癌，Ⅱ型为所有其他级别和特殊组织学的子宫内膜癌。
关于肥胖在子宫内膜癌中的作用，一种解释是肥胖女性的内源性雌激素水平较高，这是由于雄烯二酮转化成雌酮以及雄激素芳香化为雌二醇（都发生在外周脂肪组织中）所致。然而，与一些其他疾病不同的是，发生子宫内膜癌的风险与脂肪组织的分布无关。
肥胖女性可能也存在其他内分泌异常。她们可能存在较低的循环性激素结合球蛋白水平（导致甾体激素活性增加）、胰岛素样生长因子及其结合蛋白浓度改变和胰岛素抵抗，所有这些异常都可能促成这些女性的子宫内膜癌风险增加。绝经前肥胖女性，尤其是那些存在多囊卵巢综合征的肥胖女性，通常也无排卵，两者共同促进子宫内膜癌的发生。
与BMI低于30kg/m 2 的女性相比，发生子宫内膜癌的重度肥胖女性（BMI≥40kg/m 2 ）更可能存在侵袭性较低的组织学亚型（子宫内膜样癌：87%；浆液性或透明细胞癌：75%）。这很可能是因为循环雌激素水平较高的女性发生雌激素应答性肿瘤的可能性更大。相应地，重度肥胖女性更可能表现为Ⅰ期肿瘤（77% vs 61%）或低级别组织学类型（44% vs 24%）。
反常的是，在子宫内膜癌女性中，重度肥胖也与死亡风险增加相关。一项前瞻性队列研究阐明了该风险的强度，该研究纳入了癌症预防研究中接受了16年随访的495 477例女性。BMI最高（≥40kg/m 2 ）的女性死于子宫内膜癌的风险，是正常体重女性（BMI 18.5～24.9kg/m 2 ）的6.25倍。这一现象的病理生理学尚不明确，但可能是由于内源性雌激素对转移细胞的持续刺激，或可能是由肥胖相关疾病（如糖尿病或心血管疾病）引起。
糖尿病和高血压女性患者的子宫内膜癌风险增加。共病因素（主要是肥胖）解释了大部分风险，但是一些研究已经发现糖尿病和高血压也存在独立的影响。2型糖尿病患者发生子宫内膜癌的风险高于高血压患者。2型糖尿病妇女子宫内膜癌危险性增高1.7～3.0倍，高血压妇女增高2倍。子宫内膜癌者伴发的糖尿病多为2型，但有研究表明l型糖尿病与子宫内膜癌也可能存在相关性。有研究发现，子宫内膜癌的发生风险，肥胖型糖尿病患者是非肥胖、非糖尿病患者群的5.1～6.4倍；肥胖型糖尿病患者是正常BMI、非糖尿病、高体力活动者的9.6倍（RR=9.61，95%CI 4.66～19.83）。该研究表明，糖尿病、肥胖、低体力活动使子宫内膜癌发病风险进一步增加，而增加体力活动、减轻体重可能与预防子宫内膜癌发病有重要关联。5年内诊断糖尿病及≥5年糖尿病病史者子宫内膜癌发病风险较对照组分别升高2.6倍和1.3倍，这说明2型糖尿病病史时限与子宫内膜癌发病也有相关性。多数研究认为胰岛素抵抗、高胰岛素血症与子宫内膜癌密切相关，胰岛素抵抗、C肽是子宫内膜癌的独立危险因素，且胰岛素抵抗对子宫内膜癌发生危险的影响呈剂量-反应关系。
乳腺癌病史是发生子宫内膜癌的一个危险因素，在使用他莫昔芬治疗的女性中该风险很明确，但部分原因也是因为这两种疾病有一些共同的危险因素（如肥胖、未经产）。一些数据显示，发生子宫内膜癌的乳腺癌女性患者存在浆液性子宫内膜癌的风险增加。例如，在一项关于子宫内膜癌女性患者的病例对照研究中，病变组织学类型为浆液性的女性有乳腺癌病史的可能性比子宫内膜样组织学类型女性更大（19% vs 3%）。这一联系的病因尚不明确，因为与大多数乳腺癌相比，浆液性肿瘤通常不是雌激素应答性肿瘤。
关于输卵管结扎术是否与子宫内膜癌发病率降低相关的数据极少且存在矛盾。已有学者提出机会性输卵管切除术（因其他指征进行手术时同时进行）可降低卵巢癌的风险，并且人们对该手术是否还可能降低子宫内膜癌的风险产生了兴趣。
女性健康倡议观察性研究是一项关于50～79岁美国女性的大型前瞻性队列研究，该研究对这些女性平均随访了11.3年，结果发现在14 499例接受过输卵管结扎术的女性中，子宫内膜癌的风险并无显著降低。一些数据表明，输卵管结扎术可能与子宫内膜癌诊断时分期较低这一预后相关。NRG肿瘤学/妇科肿瘤学组一个病例对照研究纳入了4 489例子宫内膜癌患者，对有或无既往输卵管结扎史的女性进行了分期比较得出：Ⅰ期患者中有输卵管结扎史者占76%，无输卵管结扎史者占71%；Ⅲ期患者中有输卵管结扎史者占15%，无输卵管结扎史者占17%。另一项研究涉及211例子宫内膜浆液性癌的患者，结果发现输卵管结扎术与较低的细胞学阳性率和Ⅳ期疾病率相关。
药物治疗的危险因素表现为外源性无孕激素拮抗的雌激素暴露，包括绝经后雌激素治疗和他莫昔芬等。
对有子宫女性进行全身性雌激素治疗（通过口服、贴剂、阴道环应用全身性剂量）而没有孕激素对抗，将显著增加其子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险。接受1年无孕激素的全身性雌激素治疗的女性中有20%～50%被证实有子宫内膜增生。多项病例对照研究和前瞻性研究显示，无拮抗的雌激素治疗子宫内膜癌发病率增高，相对危险度范围是1.1～15。该风险与雌激素剂量和使用持续时间均有关。尽管部分报告提示这类女性子宫内膜癌的侵袭性低于不使用激素的患者，但另外一些报告已经发现转移癌的风险增高。
联合应用孕激素可显著降低雌激素疗法所致子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。一般来说，雌激素-孕激素复合制剂不会增加子宫内膜增生的风险。基于绝经后雌激素/孕激素干预试验未发表数据的分析，有一个值得注意的例外，该分析显示：周期性联合治疗两年后子宫内膜增生的增加，与安慰剂相比，差异具有统计学意义［3.3% vs 0（安慰剂组）］。该试验使用的药物方案为结合雌激素（0.625mg/d）加醋酸甲羟孕酮（10mg，每月连续使用12d）。该分析的一个局限性是，报告了所有组织学类型子宫内膜增生的汇总数据，因为非典型增生最可能与子宫内膜癌相关；该研究进一步的局限是仅纳入口服治疗；因此，并不确定这些结果能否推广到非口服激素治疗（药物贴片或阴道环）。由于发生的事件太少，对于该分析中的大多数干预措施，未报道子宫内膜癌风险的汇总数据。
大多数使用联合雌孕激素的绝经后激素治疗方案不会增加子宫内膜癌的风险。这一点在女性健康倡议随机试验中得以阐明，该试验将雌激素-孕激素连续治疗与安慰剂治疗进行比较。发现激素治疗组中更多女性需要行子宫内膜活检以评估阴道出血［33% vs 6%（安慰剂组）］，但是两组间子宫内膜癌风险差异无统计学意义（HR 0.81，95%CI 0.48～1.36）。然而，一些资料提示周期性治疗方案可能增加子宫内膜癌的风险。
绝经后女性使用他莫昔芬，增加了子宫内膜癌的风险。使用他莫昔芬的绝经前女性子宫内膜癌的风险尚未确定。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，既有激动性，又有拮抗性，这取决于单个靶器官和血清雌激素的循环水平。在乳腺组织中，他莫昔芬阻断雌激素刺激，并用于乳腺癌的预防和治疗。他莫昔芬对子宫内膜的活性似乎取决于绝经状态。对于绝经后女性，他莫昔芬的使用使子宫内膜癌风险增加已得到确认。这一效应依赖于剂量和持续时间。但是，对于绝经前女性，尚缺乏他莫昔芬增加子宫内膜癌风险的证据，这在下列研究中得到了证实。
一项纳入2项大型随机试验的meta分析（超过20 000例女性）评估了为预防乳腺癌而使用他莫昔芬5年或以上的情况（美国国家乳腺与肠道外科辅助治疗计划P-1试验和国际乳腺癌干预研究-1试验）。与安慰剂组相比，他莫昔芬使年龄≥50岁女性的子宫癌风险显著增加（2.6% vs 0.8%；RR 3.32，95%CI 1.95～5.67），但年龄＜50岁女性没有增加（0.3% vs 0.3%；RR 1.19，95%CI 0.53～2.65）。该分析的一个重要局限性是，效能不足以检出小于50岁女性组他莫昔芬与安慰剂间的差异。在这一年龄组，出现的事件数量非常少（他莫昔芬组有13例；安慰剂组有11例）。该问题需要进一步研究。
一项meta分析纳入了20项随机试验（超过20 000例女性）个体患者数据，该分析比较了接受他莫昔芬治疗5年左右的乳腺癌女性患者和未接受他莫昔芬治疗的乳腺癌女性。总体来说，随着他莫昔芬使用增多，子宫内膜癌的风险增高（RR 2.40）。当根据年龄组进行分析时，与不使用他莫昔芬相比，仅在55岁或以上年龄组女性中他莫昔芬使用显著升高子宫内膜癌的风险：分别是55～69岁（0.9% vs 0.2%；RR 2.96）；45～54岁（0.5% vs 0.2%；RR 1.75）；45岁以下（0.1% vs 0.1%；RR 1.04）。他莫昔芬停药后，子宫内膜癌风险持续存在。他莫昔芬使用的通常持续时间为5年，但是使用过他莫昔芬的55～69岁女性其15年子宫内膜癌发病率仍高于未使用他莫昔芬的女性（3.8% vs 1.1%）。
孕激素对由他莫昔芬所致子宫内膜癌风险的影响尚未被很好地研究。许多妇女存在孕激素受体阳性乳腺癌，使用孕激素会使其担忧乳腺癌复发风险增加。一项纳入两项随机试验的meta分析发现，使用左炔诺孕酮宫内节育器可降低子宫内膜息肉的发病率，但是不足以评估子宫内膜癌或乳腺癌发病或复发风险的差异。
使用标准他莫昔芬剂量（20mg/d）的女性发生子宫内膜癌与其他子宫内膜癌女性患者的分期和组织学没有差异。美国妇产科医师学会不推荐对使用他莫昔芬的女性常规筛查子宫内膜癌，但是建议告知这些女性关于他莫昔芬使用的风险、密切监测是否出现子宫内膜增生或子宫内膜癌的症状，并且如果出现子宫内膜癌的症状则进行评估。
植物雌激素对子宫内膜癌风险的影响存在争议。植物雌激素是非甾体化合物，天然存在于多种植物、水果和蔬菜中，常见的含有雌激素的植物有：大豆（大豆异黄酮），葛根，亚麻籽等；而且具有雌激素和抗雌激素性质。大多数研究（包括随机试验）没有发现使用植物雌激素补充剂或膳食摄入植物雌激素会增加子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险，且部分研究还发现其风险降低。一项纳入7项对比观察性研究（共纳入3 516例子宫内膜癌患者）的meta分析发现，与低大豆摄入量相比，高大豆摄入量显著降低子宫内膜癌风险（OR 0.70，95%CI 0.57～0.86）。
大多数讨论此问题的随机试验随访时间仅有6～12个月。在随访期最长的试验中发现子宫内膜癌潜在风险增加。该试验将376例绝经后女性分配至大豆异黄酮补充剂组（150mg/d）或安慰剂组，持续5年，发现大豆摄入组子宫内膜增生（由子宫内膜活检检出）率显著高于安慰剂组（3.8% vs 0）。然而，这项试验的质量有限，因为该试验总事件数量小，并且这些表现的恶性潜能不明确（仅发生6例子宫内膜增生，其中5例是单纯性增生，1例是复杂性增生）。子宫内膜非典型增生是子宫内膜癌的癌前病变，复杂性子宫内膜增生并不始终是子宫内膜癌的癌前病变，而单纯性增生不是其癌前病变。
［周琦（新疆） 李霞 邹俊凯］