下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
案情1：近3000例HER-2阴性乳腺癌女性患者入组一项随机对照试验，比较×××新药＋化疗与单独化疗的疗效，以无进展生存期（PFS）为主要评价指标。结果显示无进展生存期（PFS）有改善，疾病进展时间从单一化疗的1.6个月延长到3.7个月，试验似乎得到了阳性结果。但试验结束后对受试者的回访显示总生存期（OS）无改善，又推翻了最初的试验结论。
案情2：检验贝伐单抗＋化疗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌疗效的结果，PFS和OS均为主要评价指标。研究结果显示，PFS获益但OS无差异。OS无差异的原因被认为是进展后的治疗，以及贝伐单抗的后续使用（在安慰剂组中为40%），提示在疾病进展时保留使用贝伐单抗＋化疗会使两组的生存期相近。尽管PFS结果为阳性，但此试验贝伐单抗加入一线化疗治疗12个月的疗法增加了副作用，还增加了治疗费用，既没有临床获益，也不是必需性治疗。
案情3：在某新药治疗肠癌患者的有效性与安全性随访观察研究中，以受试者生存质量为主要评价指标。在2～6年的观察研究中发现，神经病变及相关症状仍然存在，并对患者的生活质量产生负面影响。但是，受试者与研究医生对于神经病变严重程度的判断大不相同。20例肠癌幸存者中有2例（10%）经研究医生诊断为严重的外周神经病变，但14例（70%）受试者的访视和自发报告问卷调查显示受试者承受着严重的外周神经病变，并因此导致大量生理限制。
临床研究的目的是为临床医疗决策提供依据，因此，选择的评价指标应该是那些对患者影响最大、最直接，患者最关心、最想避免的临床事件， ① 例如那些对患者的健康可能构成威胁的事件（安全性指标）或者那些令人讨厌的，但并不存在危险的事件，如瘙痒、恶心（耐受性指标）等。方法学上有效的评价指标有以下特点：①适于回答研究所提出的问题，符合研究目标；②界定准确、敏感、可测量；③明确主要评价指标和次要评价指标；④可进行统计分析；⑤研究实施前即已明确。
① 熊宁宁，刘海涛，李昱，等.涉及人的生物医学研究伦理审查指南［M］.北京：科学出版社，2015：8.
在上述案例中，临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。案情1和案情2显示，仅以PFS作为主要终点用于癌症临床试验设计和分析的考虑可能会危害患者，在不可治愈癌症的药物临床试验中尤为明显。对晚期或复发癌症患者来说，症状改善、症状进展的延迟以及和健康相关的生活质提高作为终点，可能比传统的实体瘤疗效评价标准或PFS更有意义。在上千名受试者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有1～3个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显著，但药物的作用可能并没有临床意义。因此，需要选择其他评价指标，如药物不良反应、严重不良事件、生活质量改善等，对患者也许更加具有重要意义。但是案情3显示，选择此类指标有时候缺乏标准化的测量或评估方法。方法学上有效的评价指标应界定准确、敏感、可测量。方案中应明确说明研究的评价指标及其测量或评估方法的有效性。
尽可能选择患者最关心或最想避免的临床事件作为临床研究评价指标。