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疼痛由能使机体组织受损伤的伤害性刺激所引起，是一种对周围环境的保护性适应方式。其形成机制包括周围神经机制和中枢神经机制两个方面。
疼痛的周围神经机制是指分布于身体不同部位的各种感受器把疼痛的刺激转换为相应的信息，并由相应的感觉神经纤维向中枢神经系统（central nervous system，CNS）传导的过程。
伤害性感受器是产生痛觉信号的外周换能装置，主要分布于皮肤、黏膜、胃肠道黏膜和浆膜下层、肌肉间的结缔组织、深筋膜、骨膜和血管外膜等处。一般认为初级传入伤害性感受器是A纤维和C纤维的终末分支，在形态学上是游离或未分化的神经末梢，其细胞体位于背根神经节。根据伤害性感受器位置及对不同刺激条件的敏感性，将其分为体表伤害性感受器，肌肉、关节伤害性感受器和内脏伤害性感受器三种不同的类型。
伤害性感受器被激活后所产生的伤害性信息由不同外周初级传入纤维传递到CNS，与伤害性感受传递有关的神经纤维包括A纤维和C纤维，然而这些纤维并不是简单的感觉信息传导体。最近研究显示切断或损伤外周神经后，其本身就作为一个疼痛的病灶而引起许多生理学、形态学和生物化学等方面改变。
交感神经系统在慢性疼痛的形成和持续过程中具有重要作用，神经损伤甚至是轻微的创伤也能导致交感神经功能紊乱，而交感神经紊乱与复杂的局部疼痛综合征的发生存在密切的联系。复杂的局部疼痛综合征往往伴有交感神经功能失调，表现为烧灼痛、痛觉过敏和诱发痛。研究证实，在周围神经损伤后，其形成的新芽对α-肾上腺素能受体激动剂非常敏感，并且还发现背根神经节上存在有α-肾上腺素能受体，背根神经节与交感神经传出纤维终末之间形成了神经支配，这意味着交感神经传出纤维的活动能使周围传入纤维的活动和反应发生异常。
在组织损伤和炎症反应时，损伤细胞如肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等释放炎症介质，伤害性刺激也导致神经源性炎症反应，从而使血管舒张，血浆蛋白渗出。这些相互作用导致了炎症介质的释放，如K + 、H + 、血清素、缓激肽、P物质（SP）、组胺、神经生长因子、花生四烯酸代谢的环氧化酶、脂氧化酶途径代谢产物（如前列腺素、白三烯）、降钙素基因相关肽等，这些化学物质或炎症介质使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能导致疼痛。在组织损伤后所发生的这一系列变化称之为外周敏感化，如果外周伤害性感受器发生敏感化作用，可表现为：①静息时疼痛或自发性疼痛；②原发性痛觉过敏；③触诱发痛。
人们观察到，大多数引起疼痛的刺激也引起了组织损伤，因此，很早就有人推测疼痛是由那些从损伤的细胞中释放出来的物质所引起的。的确，由机械刺激引起的痛通常伴有一定的组织损伤，然而并非所有的痛都是如此。在研究致痛物质方面，曾经采用的方法有给动物或人类受试者进行皮肤动脉、静脉或腹腔注射等技术。但是，最能提供可靠资料的研究方法是皮泡法，这种方法是用斑蝥素（一种昆虫的提取物）涂于受试皮肤表面，使皮肤受刺激而起泡，然后剥去表皮，暴露皮泡基部的真皮及附着的神经末梢，在裸露的神经末梢部位施加各种溶液以研究其致痛效应。利用上述方法研究发现的致痛物质有以下几类：
向动物的动脉内注射9~28mg的氯化钾，可引起该动物的假怒反应，表现为血压升高、心率加快、瞳孔扩大、竖毛、嘶叫、逃避和攻击等疼痛时常见的行为反应，若将2~20mmol/L的微量钾离子置于皮泡内，数秒钟即可引起痛觉。众所周知，钾离子是细胞内主要的阳离子成分，它在细胞内浓度约为细胞间液浓度的35倍，由此便设想，当细胞受损时，大量的钾离子会随着细胞质的外溢从细胞内释放出来而致痛，因而认为钾离子是一种生理性的化学致痛因子。
除钾离子外，氢离子也具有致痛作用。皮泡试验表明，当皮泡内酸碱度pH低于6.2时便可产生疼痛；随着pH的下降痛觉增强，当pH达3.2时，痛即难以忍受。众所周知，机体在正常代谢过程中pH通常保持相对的稳定，而在组织损伤或炎症情况下，常呈现氢离子的局部积聚，致使pH下降，低于正常水平。临床有许多实例也证明了以上观点，如骨折血肿常引起剧痛，其pH可降到4.7以下；对许多伴有痛觉的脓肿进行测定，其脓液总是呈酸性的（pH降低）；结核脓肿往往不痛，测其脓液的pH则是呈现中性的；心绞痛患者，当处于呼吸性酸中毒状态时疼痛感加重，相反，当处于碱性状态时则疼痛缓解。利用pH电极进行测定，发现所有的疼痛组织均呈酸性，说明组织pH降低是一个致痛因素。
现在认为，具有致痛效应的胺类物质主要有5-羟色胺和组胺。
5-羟色胺又名血清素，在人的血清中含量丰富，将5-羟色胺或直接将人的血清涂于皮泡基部便可产生痛。5-羟色胺主要由血小板吸收、贮存和运载，具有激素样性质，能使血管扩张，毛细血管的通透性增高，促进平滑肌收缩和内脏感觉冲动的传导，并与另一类致痛物质缓激肽有协同作用。在偏头痛、心绞痛时，缓激肽的含量增高，此时低浓度的5-羟色胺便能致痛。5-羟色胺的上述性质和特点是很有意义的，表明在外伤和炎症情况下，血小板释放出5-羟色胺可能是疼痛的重要原因之一。
组胺广泛存在于哺乳动物体内的各种组织中，尤其是肥大细胞中，机体在发生变态反应时，肥大细胞释放出组胺，引起血管舒张、毛细血管通透性增加及平滑肌收缩。皮泡试验结果表明，组胺有致痛作用，而体内细胞释放出的组胺浓度较之低得多，低浓度的组胺引起的常是痒觉而不是痛觉。因此，一般认为组胺不是一种生理性的致痛物质，或者说至少不是一种直接的致痛物。
很早就有学者发现这样一个现象，从皮泡中获取的新鲜渗出液并无致痛效应，而将这些渗出液置于玻璃注射器内，数分钟后再行试验，发现渗出液具有强烈的致痛作用。人们便推测渗出液是在与玻璃接触过程中发生了一定的变化后才具致痛作用的。进一步的研究发现，当皮泡渗出液中的血浆成分接触玻璃器皿或在某些病理状态下血液发生酸化时，血浆中的凝血因子就会被激活，后者又激活了激肽致活酶，而被激活的激肽致活酶将作用于α-球蛋白并形成血浆激肽，正是血浆激肽发挥了致痛效应。
血浆激肽包括3种具有致痛作用的成分，它们是缓激肽、十肽和十一肽，缓激肽是其中致痛作用最强的一种。在组织受到损伤、发生炎症、坏死和缺血情况下，缓激肽的含量会明显升高，且在组织渗出液中大量存在，将缓激肽作动脉内、腹膜内或腹腔内注射时，仅需2~10ng的剂量便可致痛，若将其直接置于皮泡内，则致痛浓度阈更低。研究表明，缓激肽与5-羟色胺之间有相互协同作用，现在认为，缓激肽是重要的生理性致痛物质。
P物质是十一肽，它的致痛作用比缓激肽还要强。由于它主要分布在中枢神经系统内，一般认为它并不构成痛的外周感受机制，而可能是作为痛觉神经元，特别是脊髓第一级痛觉神经元的神经递质而起作用的。
皮泡试验法显示，乙酰胆碱也是一种较强的致痛剂，机体在出汗时伴有乙酰胆碱的释放（汗腺由胆碱能神经支配），但并不伴有痛的感觉，所以认为乙酰胆碱可能不是痛的生理性刺激物。
脊髓背角是伤害性信息向中枢传递的第一个中继站。初级传入伤害性感受器主要终止于脊髓背角的第Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ层。后角胶状质是调控伤害性信息的重要部位。
伤害性感受器的传入冲动，在脊髓背角神经元初步整合后，上行进入中枢的高级部位。传递痛觉信息的上行通路包括脊髓丘脑束（STT）、脊髓网状束（SRT）、脊髓中脑（SMT）、脊髓颈核束（SCT）、背柱突触后纤维束（PSDC）、脊髓旁臂杏仁束（SPAT）、脊髓旁臂下丘脑束（SPHT）和脊髓下丘脑束（SHT）。在这些痛觉传导束中，SRT、SCT和PSDC传导快痛，而STT、SMT、SPAT、SPHT和SHT既传导快痛又传导慢痛。
参与疼痛的整合、调控和感知作用的皮层下中枢主要是指丘脑、下丘脑以及脑内的部分核团和神经元。在丘脑与疼痛传递有密切关系的核团包括内侧核群及外侧核群中的腹后外侧核，腹后内侧核和髓板核群中的束旁核、中央核；下丘脑腹内侧核，室周部等核团中含有对伤害性刺激呈兴奋或抑制反应的痛敏神经元。这些神经元在疼痛的调控中或多或少都起着一定的作用。
大脑皮质是疼痛的感觉分辨和反应冲动整合的高级中枢。疼痛过程涉及广泛的区域，同时疼痛冲动也必然进入意识领域。一般认为参与疼痛全过程的大脑皮质区有第一、二、三感觉区和边缘系统。第一感觉区为疼痛的感觉分辨区；第二感觉区主要是感觉内脏的疼痛；第三感觉区参与深感觉的分辨和疼痛反应活动；边缘系统主要参与内脏疼痛和心理性疼痛的调控作用。
在组织损伤后，对正常的无害性刺激反应增强（触诱发痛），不仅对来自损伤区的机械和热刺激反应过强（原发性痛觉过敏），而且对来自损伤区周围的未损伤区的机械刺激发生过强反应。这些改变均是损伤后脊髓背角神经元兴奋性增强所致，也就是中枢敏感化。
初级传入神经元C纤维反复持久刺激，致使CNS的功能和活性产生实质性改变。组织损伤后，伤害性刺激经C纤维传入，并释放谷氨酸、神经生长因子等递质或调质，这些神经递质或调质作用于相应的受体，如N-甲基-D天门冬氨酸（NMDA）和非NMDA受体、神经激肽（NK）1受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性升高。伤害性刺激增加初级传入纤维递质的释放，增加Ca 2+ 内流，激活第二信使系统，改变蛋白激酶的活性和使蛋白质磷酸化。在长期炎症期间，蛋白激酶的激活产生转录变异，其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动反应性升高，产生：①对正常刺激的反应增强；②接受区域扩大；③新近传入冲动激活阈值降低等变化。
外周伤害性刺激冲动传入后，经中枢各级水平的调整作用，痛觉被感知或受抑制。神经生理学研究证实，刺激脑的广泛区域可以抑制伤害性的疼痛反应，也就是说中枢神经对伤害性的传入冲动有抑制作用，这种抑制作用一方面是通过节段性机制，另一方面是来自高位中枢的下行性机制。
节段性抑制是脊髓不同节段的纤维间节段性联系的反应，它是脊髓内反射弧的组成部分。节段性抑制主要表现为背角特异性伤害性感受神经元的反应可受到脊髓水平选择性地抑制。
脑干下行性抑制的中枢结构主要由三部分组成：①中脑导水管周围灰质（PAG）；②延髓腹内侧头端网状结构（RVM）；③桥中脑背外侧顶盖（DLPT）。对于脑干下行性痛觉调整系统，其功能的正常发挥主要与去甲肾上腺素能神经元、5-羟色胺能神经元和内源性阿片肽有关。此外氨基丁酸，生长抑素等也发挥着重要作用。
疼痛是我们所有人常有的经历，其复杂性远远不止是信号从外周传入大脑的过程，社会、成长、文化、经历和刺激的交互作用在疼痛的表达方式中起重要作用。疼痛既是客观现象，又有其主观性，难以独立检测。1994年，国际疼痛研究协会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关的不愉快的感觉或情感体验”。这项宽泛的定义，将感觉与情感因素联系起来。
工业化国家的大多数工作人群都经受着慢性疼痛的困扰，据估计美国用于慢性疼痛治疗的费用超过冠心病、癌症和获得性免疫缺陷综合征的总和。慢性腰背痛每年影响3 100万个美国人，每年损失8 900万个工作日，6%的美国人经历过腰背损伤，至少影响他们6个月的工作，70%~80%的美国人每个月至少发生一次头痛，导致超过157 000万个工作日受损。慢性疼痛实际上是一种潜在的流行病。
伤害性感受是机体对有害刺激所产生的生化和神经系统的改变。该感受可分为下述四个独立过程：转导、传递、调控和感知。其中感知过程对疼痛调控有重要影响。
转导是将有害刺激转化为生化和神经系统反应。组织受损后，其局部释放致痛物质至受损组织周围的细胞外液中，这些物质包含H + 、K + 和其他一些炎性介质。肥大细胞、血小板和嗜碱性粒细胞释放组胺，肥大细胞释放5-羟色胺，其他物质诸如缓激肽、P物质、慢反应物质-A等也可由受损组织释放。其中许多物质是通过环氧合酶和脂质氧化酶生成的，环氧合酶可被阿司匹林等药物抑制。P物质由无髓神经末梢产生，其释放到周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）的数量是中枢神经系统（central nervous system，CNS）数量的4倍。尽管P物质在疼痛方面的作用仍在探讨中，但其作为一种血管扩张剂，可导致局部微血管扩张和血管通透性改变，进而引起组织水肿。尽管这些物质将伤害转换为疼痛冲动的确切方式尚不明了，但这最有可能是一种多因素参与的反应。
1）伤害感受器：
损伤和炎症激活外周神经将疼痛刺激传递到中枢神经系统，这些外周神经被称为伤害感受器。有两种伤害感受器（C纤维和A δ纤维）以外周和内脏游离神经末梢形式存在。C纤维是无髓神经纤维，可被化学、热、机械和冷刺激所激活。A δ纤维是有髓神经纤维，其传递速率是C纤维的10~25倍，可被机械和热刺激所激活。体表结构（诸如皮肤）以及深部结构（诸如肌肉和关节）富含上述两种纤维，自主神经系统则富含C纤维。
A δ纤维传导有害刺激的速率较快，并能精确定位受损部位，使机体躲避，防止进一步的损伤。C纤维传导速率较慢，定位差，能持续传导疼痛，在受伤后可使疼痛持续一段时间，可促使患者寻求治疗以促进康复。
与传递触觉和本体觉的其他感觉纤维不同，反复刺激伤害感受器会出现敏感性增强、阈值降低、反应时程延长等。外周和中枢均呈现敏感性增强，外周表现为P物质等的释放以及感受器阈值的降低，中枢则表现出形态学的变化。反复疼痛刺激所引起的神经可塑性的变化，也是其敏感性增强的原因之一。已经证明术前应用椎管内麻醉或神经切断术可阻断这些变化，从而预防敏感性增强。超敏、自发性疼痛伴有疼痛区域的增加都预示敏感性增强。
2）中枢神经系统：
后角脊神经和脑神经的传入神经元都可通过脊神经后根将感觉和伤害性刺激传至脊髓后角。过去的大量研究证明，后角处的环路结构极为复杂，此处的多突触结构和相互生化作用，不仅是一个简单的神经传导中转站，而是包括大量的信号处理、加工和选择的过程。来自外周的信号在后角处汇合，受局部神经元及高位神经中枢的抑制或兴奋性调控而发挥作用。后角第Ⅴ层含大量广泛动力神经元（wide-dynamic neuron，WDN），接受伤害性、非伤害性、内脏及躯体感觉传入纤维，现在认为牵涉痛可能受这些神经元的影响。后角内还存在大量神经递质，诸如兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸，还有其他物质诸如生长激素释放抑制激素、血管活性肠肽、缩胆囊素、P物质等。
20世纪60年代，有学者提出了疼痛的门控理论，该理论认为伤害性刺激（经C纤维和A δ纤维）和非伤害性刺激（经粗大的有髓纤维）通过神经传导纤维进入脊髓后角，进而通过背侧柱和T细胞介导信号转导至大脑。根据门控理论，到T细胞和大脑的信息传递受不同直径纤维的影响，较粗的躯体感觉传导纤维和较细的伤害性传导纤维，若前者活性超过后者则冲动被抑制，而通道关闭，反之则疼痛信号将传递至更高级的中枢神经系统。同样，大脑的下行冲动同样会影响通道的开关及T细胞的活性。
经中间神经元后，二级神经元转至脊髓对侧的前侧及前外侧。脊髓的疼痛上行传导通路由脊髓丘脑束、脊髓网状束和脊髓中脑束构成。该通路进一步分为两路，一路是新脊髓丘脑束（新束），主要由脊髓丘脑束的侧柱构成，另一路是苍白球脊髓丘脑束（旧束），主要由脊髓丘脑束的中间柱、脊髓网状束和脊髓中脑束构成。头颈部的疼痛传导通过三叉神经以相似方式进行。新束由粗的有髓神经纤维构成，到达大脑后在下丘脑形成第三级突触结构（位于丘脑的腹侧、后侧与外侧）并与大脑躯体感觉皮质相联系，新束沿其走行很少形成突触。旧束由长短不同的纤维组成，其有髓神经纤维含量较新束少，旧束向大脑深部走行的过程中形成一系列突触，自此进一步广泛地投射至边缘系统和额部皮质。
就解剖结构而言，新束内部突触结构较少、传导速度较快，传导有关损害性刺激及其定位和严重程度的信息至大脑躯体感觉灰质，从而有利于机体对损害迅速做出反应。而旧束形成突触较多、传导速度较慢，投射至大脑的深部结构，主要影响机体的情感和记忆，对增加觉醒水平起重要作用，或者阻止损伤的发生，或者促进对损伤部位的保护以使其愈合。
相当多的研究集中于下行系统以了解疼痛的病理生理以及发展新的治疗方法。下行系统通过5-HT、去甲肾上腺素等发挥抑制作用。三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）主要是通过影响下行通路而发挥其调控作用。信号输入也经常从高级脑结构进入下行系统（源自灰质和间脑系统、髓质、导水管周围灰质和室周灰质）。
疼痛传导不仅是将信号从外周传入中枢，也是一个涉及患者经历、情感、文化背景、动机、家庭和社会的多方位过程。下丘脑、内侧丘脑和边缘系统都参与了动机和情感体验，它们亦影响前脑等脑区结构，激活自主反射，影响呼吸、循环等生命体征。机体的动机和情感状态也通过下丘脑、边缘系统、额区皮质等部位影响下行抑制系统对疼痛及疼痛行为的感知，对疼痛处理发挥更高级的调控作用。
急性疼痛是大多数物种对内、外界潜在有害刺激所产生的基本适应特征之一。它通常随损伤或疾病严重性的增大而增加，反复有害刺激可导致机体敏感性增加，甚至轻微刺激也会引发剧痛。急性疼痛对机体有警示作用，促使其躲避。
慢性疼痛往往伴发于疾病或其他刺激源持续存在的状态下。多数情况下，慢性疼痛对机体的生存和生活质量有不利影响，许多生理学的理论可解释这种不利影响，包括外周和中枢神经系统的敏感化、受损神经元的自发性放电活动、慢性刺激所引起的脱髓鞘变化等。情感、社会、经济、文化和动机状态对那些经受慢性疼痛的个体有强烈影响，慢性疼痛对精神状态的干扰使得治疗变得更为棘手。疼痛治疗需要医患双方坚持不懈地通力合作与沟通，才能获得成功。