下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
【摘要】 耐药结核病的出现迫切需要研发作用于新靶点的抗结核药物。本年度我国在抗结核药物的发展及新靶点研究取得了长足的进步。通过化合物结构改造、天然药物、抗结核多肽类等产生了新的抗结核先导物，联合用药、给药剂型和给药方式的创新使已有的抗结核药物发挥更大的疗效。分子生物学的发展产生了新的抗结核作用靶点。本文将从以上几个方面综述抗结核药物及新靶点的研究进展。
【关键词】 结核病；新药；药物靶点
结核病是一种由结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ，MTB）感染引起的，严重威胁人类健康的传染病。近年来，多药耐药和广泛耐药结核分枝杆菌的出现迫切需要作用于新靶点的抗结核药物诞生以及现有抗结核药物的优化。本文对2019年中国主要的抗结核药物及药物靶点的研究进展进行总结。
自2007年以来，全球结核病药物研发联盟（TB-alliance）、中国医学科学院药物研究所密切合作，从事氯法齐明类药物开发，TBI-166作为1.1类新药于2018年被CFDA批准进入临床Ⅰ期试验。Xu等 ［1］ 比较系统报道了吩嗪类药物TBI-166的体内外抗结核活性，考察了皮肤红染的不良反应。TBI-166对敏感结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌的体外活性优于氯法齐明。在巨噬细胞模型、急性感染结核小鼠模型、慢性结核小鼠模型中发现，TBI-166和氯法齐明的活性相当；最重要的是，TBI-166能够比氯法齐明减少皮肤红染。Zhang等 ［2］ 对包含TBI-166的抗结核化疗方案进行了研究。BALB/c小鼠模型和C3HeB/FeJNju小鼠模型发现TBI-166+贝达喹啉（bedaquiline，BDQ）+利奈唑胺（linezolid，LZD）的活性优于TBI-166+BDQ、TBI-166+PZA（吡嗪酰胺，pyrazinamide）、TBI-166+BDQ+PMD+LZD、TBI-166+BDQ+PMD 方案的活性。
对于 pretomanid（PMD，PA-824）在新型化疗方案 BDQ+PMD+LZD（BPaL）和 BDQ+PMD+MXF+PZA（BPaMZ）中的作用，Xu等 ［3］ 在 BALB/c小鼠、裸鼠、C3HeB/FeJ小鼠等多种结核动物模型中进行了研究，发现PMD对BPaL和BPaMZ有显著贡献，包括限制贝达喹啉耐药株的选择。PMD加到BPaL方案中杀菌活性增强，并防止贝达喹啉耐药性的出现，在BALB/c小鼠中至少缩短2个月的疗程。在BALB/c小鼠、免疫缺陷裸鼠等，PMD能够使BMZ在治疗1个月后肺活菌计数降低1 log 10 CFU，降低结核小鼠复发率。贝达喹啉耐药株仅在BMZ治疗复发的1只裸鼠中分离到。在吡嗪酰胺耐药株感染的BALB/c小鼠中，BPaMZ阻止贝达喹啉耐药株的产生，比BMZ治疗组降低复发率。在患有干酪性肺炎和空洞严重疾病的C3HeB/FeJ小鼠中，与BMZ水平相比，BPaMZ在1个月时增加了中位生存期（≥60天 vs. 21天），肺活菌计数降低了2.4 log 10 CFU。美国FDA也于2019年8月14日批准了抗结核新药pretomanid，与贝达喹啉和利奈唑胺组成BPaL方案针对有限特定患者人群，即广泛耐药结核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）或无法耐受治疗 /治疗欠佳的耐多药结核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）成人患者。
Zhang等 ［4］ 报道异烟肼和对氨基水杨酸对临床结核分枝杆菌分离株的协同抗结核作用，对异烟肼耐药株的治疗方案的选择有很好的提示。Li等 ［5］ 通过棋盘法发现，氯法齐明和莫西沙星的联合应用比氯法齐明和卷曲霉素的联合应用具有更好的协同作用。在氯法齐明/莫西沙星和氯法齐明/卷曲霉素组合中，MDR/XDR菌株比其他耐药或敏感菌株更有可能表现出拮抗作用。Guo等 ［6］ 发现，比阿培南+克拉维酸对耐多药（multi-drug resistant，MDR）和广泛耐药（extensively drug resistant，XDR）结核分枝杆菌有胞内外活性。
Wang等 ［7］ 回顾性地分析了2012年1月至2015年6月中国耐多药结核病患者接受含环丝氨酸（cycloserine，CS）方案治疗的临床结果和不良反应。共纳入623例耐多药结核病患者，接受了含CS的治疗方案。在这些病例中，到研究结束时，411名患者中有374名（66.0%）被“治愈”，37名（5.9%）被“完全治疗”。27例有精神症状的病例中，19例（70.4%）发生在6个月时间点之前，特别是严重不良反应的比例最高，其中29.6%（8/27）发生在CS停药后。研究表明，含CS的方案在治疗耐多药结核病方面取得了非常成功的结果，在中国人群中具有良好的耐受性。严重精神症状的潜在出现突出表明，在包括CS在内的治疗过程中，需要密切监测患者的这些情况。Li等 ［8］ 回顾分析了浙江省144例环丝氨酸治疗组和181例环丝氨酸非治疗组的疗效和药物不良反应发生率。结果表明，环丝氨酸组144例患者中有100例（69.4%）成功完成治疗。环丝氨酸显著提高了单纯耐多药结核病患者（而不是早期广泛耐药结核病和广泛耐药结核病患者）的治疗疗效。
异烟肼（isoniazid，INH）是治疗骨结核的一线药物，但长期服用后严重的不良反应限制了其临床疗效。局部给药系统可以在全身暴露最少的情况下在病灶处达到高药物浓度。Liu等 ［9］ 利用该策略开发一种新型水凝胶系统脂质体，用于骨结核的局部治疗。为了实现药物的可持续释放，一种称为DINH的INH衍生物由于其疏水性以及比INH更好的活性和更高的生物安全性而被载入体内。通过相变试验和流变学研究，证明了该混合系统具有热响应和自愈特性，尤其适用于关节内给药。体内微透析研究表明，该系统能在局部注射后迅速将药物释放到滑液中，达到有效的抑制浓度，然后稳定释放药物。光学图像研究的目的是研究其在体内的长期行为，这表明药物释放持续数天。这项工作为骨结核治疗提供了一个有前景的药物输送系统。
Pi等 ［10］ 采用甘露糖表面修饰法来制备甘露糖基化和聚乙二醇化氧化石墨烯（GO-PEGMAN），以增强药物输送和结核分枝杆菌感染的巨噬细胞中的杀菌作用。这种纳米系统在体外表现出巨噬细胞通过甘露糖受体介导的内吞作用而增加摄取。巨噬细胞中的药物浓度也明显高于表达NO或低甘露糖受体的T和B细胞，这意味着与体内环境相关的有用的巨噬细胞/甘露糖受体靶向药物输送系统。利福平负载的GO-PEG-MAN（Rif@GO-PEG-MAN）显著增加了利福平的摄取，诱导巨噬细胞中利福平的浓度持续升高。这种创新的Rif@GOPEG-MAN可以很容易地进入结核分枝杆菌宿主细胞的溶酶体，在酸性溶酶体条件下，利福平被加速释放，导致在细胞进入后爆发性释放利福平，从而更有效地杀死细胞内的结核分枝杆菌。Rif@GO-PEG-MAN增强了细胞内利福平的释放和药代动力学，显著提高了利福平在体外和体外杀死受感染巨噬细胞中细胞内BCG和结核分枝杆菌的效果。这种创新的纳米载体方法可能会增强抗结核药物的疗效并减少药物不良反应。
Tao等 ［11］ 制备了新的抗结核药物德拉马尼的类似物，寻找水溶性增强、疗效高的候选药物。该策略包括用哌啶融合的5或6元环杂环（A环）替代德拉曼尼2-硝基咪唑附近的苯氧基连接体。在这些系列中，四氢萘啶连接的硝基咪唑对复制性结核分枝杆菌（MABA）和非复制性结核分枝杆菌（LORA）H37RV表现出良好的抗菌活性，且细胞毒性较低。与德拉马尼相比，这些新化合物表现出显著的物理化学性质改善，适合于进一步的体内外评价。Gao等 ［12］ 报道了14种莫西沙星-乙酰基-1，2，3-1H-三唑-亚甲基-isatin杂交体对结核分枝杆菌H37RV、利福平耐药和多药耐药菌株的抗结核活性，细胞毒性以及对DNA旋回酶的抑制作用。Isatin骨架C-3和C-5/C-7位置上的取代基与抗结核活性和细胞毒性密切相关。活性最高的杂交体（MIC：0.12～0.50μg/ml）对测试的敏感株、利福平耐药株和耐多药结核分枝杆菌菌株的活性均优于莫西沙星，表明其潜在的应用前景。Lv等 ［13］ 对苯并噻嗪酮类化合物（benzothiazinones）进行了结构改造，优化出了新的抗结核先导化合物，能够降低hERG的亲和力。Wang等 ［14］ 对氮杂吡啶酰胺化合物Q203的衍生物进行了结构优化，合成了体外具有很好抗结核活性的化合物，其中化合物15b和15d呈现较好的安全性和药代动力学特征。Wu Chengjun等通过分子对接，合成了一系列低亲脂的贝达喹啉衍生物，并从体外抗结核活性、分子对接、ADMET预测显示了化合物的潜在价值。
结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ，MTB）蛋白酪氨酸磷酸酶B（MptpB）是结核分枝杆菌的一个重要的毒力因子，有助于结核分枝杆菌在巨噬细胞中的存活。由于缺少人体同源蛋白，MptpB抑制剂成为治疗耐药结核病的新疗法。采用基于结构的虚拟筛选策略，Zhang等 ［15］ 成功地鉴定了硫代巴比妥类药物MptpB抑制剂15，其IC 50 为22.4μM，作为非竞争性抑制剂其Ki为24.7μM。重要的是，它不仅表现出中等的细胞膜通透性，该化合物还表现出对巨噬细胞内结核生长的有效抑制作用，使其成为发现抗结核药物的理想先导化合物。Makafe等 ［16］ 发现了喹啉衍生物Z0933/Z0930作为谷氨酸变构激活剂，通过增强谷氨酸激酶活性，增加结核分枝杆菌中的脯氨酸生物合成。Z0933/Z0930通过活性氧的产生杀死结核分枝杆菌。参与分枝杆菌细胞壁生物合成的癸异戊烯磷酰基-β-D-核糖2′-差向异构酶（DprE1）是一个非常有效的抗结核靶点。Gao等 ［17］ 采用系统的方法鉴定了一种抑制必需酶DprE1的优质先导化合物（化合物50），从而阻断了分枝杆菌细胞壁的合成，在体外和体内杀死结核分枝杆菌。相应地，报道了化合物50的合理设计和合成策略。值得注意的是，化合物50没有毒性。核糖体蛋白S1（RpsA）被鉴定为吡嗪酰胺活性形式——吡嗪酸（pyrazinoic acid，POA）的一个新靶点。
RpsA在反式翻译中起着重要作用，而反式翻译在微生物中广泛存在。Zhi等 ［18］ 研究了对耐药分枝杆菌（mtRpsAd438A）、耻垢分枝杆菌以及野生型结核分枝杆菌有作用的RpsA拮抗剂。这些拮抗剂是通过基于结构/配体的虚拟筛选方法发现的。通过虚拟筛选、综合评分、亲和力、相似性和潜在药物规则，共筛选出21种靶向化合物。应用荧光淬灭滴定（f l uorescence quenching titration，FQT）、饱和转移差分（saturation transfer difference，STD）和化学位移微扰实验（chemical shift prediction，CSP）等多种技术，对这化合物在体外的亲和力进行了测定。结果表明，7种化合物对靶蛋白具有很高的亲和力。该研究为发现治疗吡嗪酰胺耐药结核的新化合物和针对RpsA的合理药物设计奠定了基础。
在过去的几十年中，高度生物多样性的海洋生物因发现药物而备受关注，而且新出现的结核病耐药性激发了人们对评估治疗结核病的海洋天然产物的兴趣。迄今为止，已从具有抗结核特性的海洋生物中分离出170多种化合物，其中10种具有很强的活性，有进一步发展的潜力。Hou等 ［19］ 系统综述了具有抗结核活性的海洋天然产物，并阐述了这些化合物对结核病药物发现研究的影响。深海来源的链霉菌（Streptomyces atratus SCSIO ZH16）的基因组挖掘使环缩肽基因簇的激活和其肉桂酸产物atratumycin的分离成为可能。Sun等 ［20］ 在广谱实验、X线检查结果和Marfey方法的基础上，阐明了atratumycin的结构，并提出了一种合理的生物合成和裁剪改造方法。此外，atratumycin对结核分枝杆菌H37Ra和H37Rv有活性，MIC分别为3.8μm和14.6μm。Zhu等 ［21］ 从共栖树脂中分离出4种新的化合物，包括2种新的倍半萜二聚体 E（1）和F（2）、1种新的三萜（3）、1种新的倍半萜（4），以及 3种已知的萜类（5-7），其结构由磁共振光谱、HRESIMS 和X线衍射鉴定。化合物1和2都具有O桥环，并且具有一个可信的［4+2］Diels-Alder环加成反应。抗菌活性表明，所有被测化合物（200μM）均能抑制敏感和临床耐多药（multi-drug resistant，MDR）分离株的生长。
套索肽是核糖体合成和翻译后修饰的天然产物，具有独特的滑结样结构，使这些肽具有显著的稳定性和多种药理相关的生物活性。lassomycin和lariatins是独特的套索肽，具有明显的抗结核活性。由于结核分枝杆菌独特的螺纹结构和独特的杀菌机制，这些肽不仅在全合成领域，而且在生物合成、生物工程和构效关系研究等领域都引起了广泛的关注。Zhu等 ［22］ 综述了近年来在套索肽的发现、结构解析、生物活性以及独特的抗结核机制等方面的研究成果。它们的生物合成途径的发现为其类似物的组合生物合成奠定了基础，这为产生新的抗结核套索肽提供了新的视角。
分枝杆菌噬菌体表达各种肽/蛋白以感染结核分枝杆菌。Yang等 ［23］ 鉴定了一种小的噬菌体衍生肽，命名为AK15，具有很强的抗结核活性。AK15采用阳离子双亲α-螺旋结构，在此基础上通过对螺旋氨基酸残基的重新排列，设计了6种增大疏水力的异构体。研究发现，其中一种同分异构体AK15-6具有增强的抗结核分枝杆菌活性。AK15和AK15-6均通过海藻糖6，6'-二霉菌酸酯结合和膜破坏直接抑制结核分枝杆菌。这两种药物均表现出杀菌活性、细胞选择性和与利福平的协同作用，并且均未诱导抗结核分枝杆菌的药物耐药性，它们有效地降低了结核分枝杆菌感染小鼠肺部的荷菌量。赖氨酸、精氨酸、色氨酸和α-螺旋是它们直接抗结核分枝杆菌作用的关键结构。它们还表现出免疫调节作用，包括抑制TDM刺激或结核分枝杆菌感染的小鼠骨髓源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）和结核分枝杆菌感染的小鼠的促炎反应，以及仅诱导适度水平的细胞因子（TNF-α）和IL-6。总之，噬菌体衍生肽及其改进的异构体的特征表明，这两个都可通过杀菌和免疫调节活性有效地抑制结核分枝杆菌感染。
虽然结核分枝杆菌基因组已经被广泛探索了20年，但是27%（1 051/3 906）的编码蛋白的功能还没有确定，这些蛋白被注释为假设蛋白。Yang等 ［24］ 使用SSEalign（一种利用结构信息设计的新算法）将功能分配给这些假设的蛋白质。在注释的蛋白质中也筛选了毒力因子和潜在的药物靶点。在假设的78%（823/1 051）蛋白质中，可以用SSEalign鉴定大肠埃希菌和鼠伤寒沙门菌的同系物。功能分类分析表明，62.2%（512/823）的注释蛋白是具有催化活性的酶。在结核分枝杆菌基因组中发现了较高比例的转运体，这表明结核分枝杆菌中吸收必需代谢产物和排泄有毒物质的潜在频繁运输。在这些假设蛋白中鉴定出12种毒力因子和10种候选疫苗，包括与宿主免疫系统应激反应相关的2个基因（ rpoS 和 pspA ）。此外，作者在注释蛋白中发现了6种新的药物靶向候选物，包括可用于治疗结核分枝杆菌感染的Rv0817和Rv2927c。人结核分枝杆菌相互作用蛋白的鉴定使我们能够描述其作用机制，并确定结核病诊断和治疗的潜在分子靶点。Cao等 ［25］ 采用了一种无偏、全面的双向蛋白质组微阵列方法来系统地筛选人和结核分枝杆菌相互作用因子，并确定MTB效应因子。研究结果表明，首次筛选出84个潜在的人MTB相互作用因子。生物信息学分析这些候选蛋白可能参与多种细胞功能，如激活DNA内源性启动子、转录DNA/RNA和坏死，以及免疫相关信号通路。使用MTB蛋白质组微阵列、His tagged pull-down和Co-IP实验，分别确定了1个蛋白质候选NRF1的相互作用因子（Rv0577）和3个Smad2的结合因子（Rv0577、Rv2117、Rv2423）。
结核分枝杆菌在体外和体内都能形成生物膜，有生物膜的细胞能够在高浓度的抗生素作用下存活。CwlM是一种能水解细菌细胞壁的肽聚糖水解酶（酰胺酶），其对自溶和生物膜的影响值得深入研究。Wang等 ［26］ 构建了结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌的体外生物膜模型。反转录和实时定量PCR显示，在生物膜形成的中期，结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌中的CwlM表达显著上调。重组CwlM处理可增强结核分枝杆菌和念珠菌的自溶能力，减少其生物膜的形成。耻垢分枝杆菌CwlM缺失菌株msΔ6935，其自溶能力、生物膜产量、eDNA和eRNA含量均低于其亲本菌株。综上所述，CwlM基因在结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌的生物膜形成中起着关键的调控作用，为肽聚糖水解酶作为生物膜抑制靶点提供了理论依据。
MmpLs（结核分枝杆菌膜大蛋白）是近年来出现的最重要的治疗药物靶点之一，它在脂质、聚合物和免疫调节剂的转运中起着关键作用，同时也能外排出治疗药物。Zhang等 ［27］ 报道了分枝杆菌MmpL3单独的晶体结构和与4种抗结核药物候选物共结晶的复合物，包括SQ109。MmpL3由一个周质孔域和十二螺旋跨膜域组成。2对位于该区域中心的Asp-Tyr似乎是质子转位的关键促进因子。SQ109、AU1235、ICA38和rimonabant在跨膜区域内结合并破坏这些Asp-Tyr。这一结构数据将大大促进MmpL3抑制剂作为新的抗结核药物的发展。
（徐建 陆宇 于佳佳 唐神结）
［1］XU J，WANG B，FU L，et al.In Vitro and In Vivo Activities of the Riminophenazine TBI-166 against Mycobacterium tuberculosis［J］.Antimicrob Agents Chemother，2019，63（5）.pii:e02155-18.
［2］ZHANG Y，ZHU H，FU L，et al.Identifying Regimens Containing TBI-166，a New Drug Candidate against Mycobacterium tuberculosis In Vitro and In Vivo［J］.Antimicrob Agents Chemother，2019，63（7）.pii:e02496-18.
［3］XU J，LI S Y，ALMEIDA D V，et al.Contribution of Pretomanid to Novel Regimens Containing Bedaquiline with either Linezolid or Moxif l oxacin and Pyrazinamide in Murine Models of Tuberculosis［J］.Antimicrob Agents Chemother，2019，63（5）.pii:e00021-19.
［4］ZHANG T，JIANG G，WEN S，et al.Para-aminosalicylic acid increases the susceptibility to isoniazid in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis［J］.Infect Drug Resist，2019，12:825-829.
［5］LI G，XU Z，JIANG Y，et al.Synergistic activities of clofazimine with moxif l oxacin or capreomycin against Mycobacterium tuberculosis in China［J］.Int J Antimicrob Agents，2019，54（5）:642-646.
［6］GUO Z Y，ZHAO W J，ZHENG M Q，et al.Activities of Biapenem against Mycobacterium tuberculosis in Macrophages and Mice［J］.Biomed Environ Sci，2019，32（4）:235-241.
［7］WANG J，PANG Y，JING W，et al.Eff i cacy and safety of cycloserine-containing regimens in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:a nationwide retrospective cohort study in China［J］.Infect Drug Resist，2019，12:763-770.
［8］LI Y，WANG F，WU L，et al.Cycloserine for treatment of multidrug-resistant tuberculosis:a retrospective cohort study in China［J］.Infect Drug Resist，2019，12:721-731.
［9］LIU P，GUO B，WANG S，et al.A thermo-responsive and self-healing liposome-in-hydrogel system as an antitubercular drug carrier for localized bone tuberculosis therapy［J］.Int J Pharm，2019，558:101-109.
［10］PI J，SHEN L，SHEN H，et al.Mannosylated graphene oxide as macrophage-targeted delivery system for enhanced intracellular M.tuberculosis killing efficiency［J］.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，103:109777.
［11］TAO X，GAO C，HUANG Z G，et al.Discovery and evaluation of novel nitrodihydroimidazooxazoles as promising anti-tuberculosis agents［J］.Bioorg Med Chem Lett，2019，29（17）:2511-2515.
［12］GAO F，CHEN Z，MA L，et al.Synthesis and biological evaluation of moxif l oxacin-acetyl-1，2，3-1H-triazolemethylene-isatin hybrids as potential anti-tubercular agents against both drug-susceptible and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains［J］.Eur J Med Chem，2019，180:648-655.
［13］LV K，WANG A，TAO Z，et al.hERG optimizations of IMB1603，discovery of alternative benzothiazinones as new antitubercular agents［J］.Eur J Med Chem，2019，179:208-217.
［14］WANG A，LV K，LI L，et al.Design，synthesis and biological activity of N-（2-phenoxy）ethyl imidazo［1，2-a］pyridine-3-carboxamides as new antitubercular agents［J］.Eur J Med Chem，2019，178:715-725.
［15］ZHANG D，LIN Y，CHEN X，et al.Docking-and pharmacophore-based virtual screening for the identif i cation of novel Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B（MptpB）inhibitor with a thiobarbiturate scaffold［J］.Bioorg Chem，2019，85:229-239.
［16］MAKAFE G G，HUSSAIN M，SURINENI G，et al.Quinoline Derivatives Kill Mycobacterium tuberculosis by Activating Glutamate Kinase［J］.Cell Chem Biol，2019，26（8）:1187-1194.
［17］GAO Y，XIE J，TANG R，et al.Identif i cation of a pyrimidinetrione derivative as the potent DprE1 inhibitor by structure-based virtual ligand screening［J］.Bioorg Chem，2019，85:168-178.
［18］ZHI Y，DAI Y，YANG J，et al.Lead compounds and key residues of ribosomal protein S1 in drug-resistant Mycobacterium tuberculosis［J］.Bioorg Chem，2019，82:58-67.
［19］HOU X M，WANG C Y，GERWICK W H，et al.Marine natural products as potential anti-tubercular agents［J］.Eur J Med Chem，2019，165:273-292.
［20］SUN C，YANG Z，ZHANG C，et al.Genome Mining of Streptomyces atratus SCSIO ZH16:Discovery of Atratumycin and Identif i cation of Its Biosynthetic Gene Cluster［J］.Org Lett，2019，21（5）:1453-1457.
［21］ZHU C Z，HU B Y，LIU J W，et al.Anti-Mycobacterium tuberculosis Terpenoids from Resina Commiphor a［J］.Molecules，2019，24（8）.pii:E1475.
［22］ZHU S，SU Y，SHAMS S，et al.Lassomycin and lariatin lasso peptides as suitable antibiotics for combating mycobacterial infections:current state of biosynthesis and perspectives for production［J］.Appl Microbiol Biotechnol，2019，103（10）:3931-3940.
［23］YANG Y，LIU Z，HE X，et al.A small mycobacteriophage-derived peptide and its improved isomer restrict mycobacterial infection via dual mycobactericidal-immunoregulatory activities［J］.J Biol Chem，2019，294（19）:7615-7631.
［24］YANG Z，ZENG X，TSUI S K.Investigating function roles of hypothetical proteins encoded by the Mycobacterium tuberculosis H37Rv genome［J］.BMC Genomics，2019，20（1）:394.
［25］CAO T，LYU L，JIA H，et al.A Two-Way Proteome Microarray Strategy to Identify Novel Mycobacterium tuberculosis-Human Interactors［J］.Front Cell Infect Microbiol，2019，9:65.
［26］WANG C，ZHANG Q，TANG X，et al.Effects of CwlM on autolysis and biof i lm formation in Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium smegmatis［J］.Int J Med Microbiol，2019，309（1）:73-83.
［27］ZHANG B，LI J，YANG X，et al.Crystal Structures of Membrane Transporter MmpL3，an Anti-TB Drug Target［J］.Cell，2019，176（3）:636-648.