一、人乳头瘤病毒（HPV）病毒学概述

1.HPV的病毒分类

人乳头瘤病毒为乳头瘤病毒科乳头瘤病毒属，HPV主要集中在乳头瘤病毒的 alpha、beta、gamma、mu和nu 5个属中，型别超过200种。

HPV是一类无包膜的双链DNA病毒，组织特异地感染人上皮细胞，引起各种良性和恶性上皮异常增生。

根据L1的氨基酸序列同源性进行分类（图1-3-1）

● 40%～60%，Genus属；

● 60%～70%，Species种；

● 70%～90%，Type型；

● 90%～98%，Subtype亚型；

●＞98%，Variant型内变异。

2.HPV型别与相关疾病

根据HPV感染部位不同可分为嗜皮肤型和嗜黏膜型：

●嗜皮肤型：主要引起表皮的良性病变，如扁平疣、寻常疣、跖疣及疣状表皮发育不良。

●嗜黏膜型：主要引起内外生殖器和肛门部位的良性和恶性病变以及口腔和咽部的病变，如子宫颈癌、肛门癌、口咽癌和尖锐湿疣等。

根据HPV感染诱导癌症的潜力将HPV（主要为嗜黏膜型）分为高危型和低危型：

●高危型：主要引起宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门、口腔、口咽和喉部的上皮内瘤变或癌变。

●低危型：主要引起皮肤、肛门外生殖器良性病变，常见的如皮肤疣和生殖器疣。

国际癌症研究机构（IARC）根据已有证据，将HPV分为：

●致癌型（Group 1）：HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。

●很可能致癌型（Group 2A）：HPV 68。

上述2组共13个型别为高危型HPV，其余HPV型别为低危型HPV，包括可能致癌型（Group 2B）或非致癌型（Group C）。

全球每年新发的与HPV感染相关的癌症病例数高达120万人，其中63万（52.5%）是由于HPV感染直接导致的，最常见的为子宫颈癌，每年新发病例数为53万（图1-3-2） ^[1] 。

3.HPV基因组结构

HPV病毒基因组DNA长度约为7.2～8kb，包括8个开放阅读框，根据基因表达顺序分为早期区（early region，ER）和晚期区（late region，LR）。

其中早期区主要编码病毒早期蛋白 E1～E7，E1和E2蛋白主要参与病毒的DNA复制，E4蛋白帮助病毒逃逸，E5、E6和E7蛋白是病毒的致癌蛋白。

晚期区编码病毒的衣壳蛋白：即主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白 L2，两者共同形成病毒的衣壳。L1蛋白的晶体结构已解析，而L2的结构仍未报道（图1-3-3）。

4.HPV主要衣壳蛋白L1的结构研究

HPV L1蛋白质晶体结构显示单体主要由5个α螺旋区（α helix）和10个β-折叠（β-sheet）组成的折叠桶状（β-barrel）核心区以及位于β-折叠之间的BC、DE、EF、FG和HI五个环区（loop）构成（图1-3-4a），loop区是HPV L1主要中和表位所在区域。

HPV L1蛋白在体外可高效表达，形成五聚体（图1-3-4b），并在体外自组装成病毒样颗粒（图1-3-4d和e）。二硫键的形成对VLP的形成至关重要（图1-3-4c），主要由相邻L1蛋白间的Cys175和Cys428介导形成，二硫键的正确形成与否与病毒的成熟度相关 ^[2-3] 。

5.HPV主要衣壳蛋白L1的中和表位研究

●目前研究表明HPV主要衣壳蛋白L1的中和表位主要集中在BC、DE、EF、FG和HI的五个高度变异的环区（loop）及“悬挂桥”区域，不同型别的主要中和表位分布存在一定的差异（图1-3-5） ^[4-5] 。