第三节
雌、孕激素及GnRH制剂应用的安全性

目前，雌激素的作用已为人们普遍接受，孕激素的作用也日益受到重视。自从Meldrum等于1982年首次报道促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症以来，促性腺激素释放激素激动剂的应用更加广泛，目前主要用于性早熟和试管婴儿的降调节。20世纪80年代，雌激素的应用达到高峰，西方国家绝经后的妇女50%~80%都在使用雌激素，它极大地改善了绝经期前后妇女的生活质量，特别对防治更年期综合征和骨质疏松症显示出显著的疗效。但后来发现使用雌激素会引起子宫内膜增生，使得子宫内膜癌的发生风险增加，于是人们又开始不同程度地拒绝雌激素。到20世纪90年代，激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）药物被认为可以降低围绝经期妇女心脏疾病的发生风险，故在欧美妇女中又掀起用激素替代治疗药物的热潮。2005年11月，美国食品药品管理局（FDA）根据女性健康倡议（WHI）研究结果发布第4版《用于治疗血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩症状的非避孕用途雌激素制剂——推荐的医师处方信息以及患者说明书行业指南》，该指南对所有激素替代治疗药物说明书内容的指导和建议增加警告：无论是否与孕激素合用，雌二醇均不得用于预防心血管疾病或痴呆症。2010年美国内分泌协会和2011年国际绝经协会均修订绝经后激素替代治疗相应的指南，提出激素替代治疗潜力“时间窗”的概念，进一步明确合理进行激素替代治疗的意义与风险。近年来，医学界正积极建议政府相关部门及行业的专门组织重新评估、修订和完善各种临床路径与行业指南，旨在推进雌、孕激素及GnRH制剂的安全应用。

在应用雌、孕激素及GnRH制剂进行临床治疗的过程中，随着药品上市后再评价工作的开展，出现了一些纷繁复杂的情况，这类药物如何安全使用已经成为一个十分严峻的课题。因此，如何正确地使用药品，在保障安全性的前提下使之达到最佳效果，尽量避免与降低药物不良反应的发生，杜绝药源性伤害的发生成为目前我们面对的重要问题之一。

雌激素在临床上沿用已久，种类甚多。许多证据显示，雌激素经代谢转变成儿茶酚雌激素后，可导致DNA损伤，进而诱发基因突变和细胞癌变。长期大剂量应用除可导致恶心、呕吐、乳房胀痛、子宫内膜过度增生及子宫出血外，也可增加乳腺癌、子宫内膜癌的发生风险，增加心脑血管疾病、静脉血栓的发生风险。同时，流行病学研究表明，女性的抑郁症患病率高于男性，雌激素的周期变化可能与抑郁症的发生有关，长期大剂量应用雌激素可增加女性患抑郁症的风险。不但雌激素如此，孕激素在使用过程中亦有其风险。因此，2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中将孕激素列在2B类致癌物清单中，以提醒公众给予关注。同样，促性腺激素释放激素激动剂长期使用也会引起低雌激素血症及骨质疏松症等不良反应。

为避免以上不良影响的发生，在实际应用雌、孕激素及GnRH制剂治疗时，要充分考虑到青春期、育龄期、围绝经期等女性各不同生理时期的特点和疾病特点，进行个体化的风险/受益评估，制订确实安全有效的治疗方案，以达到最小的不良反应和最大的疗效。整体来讲，应该做到以下几个方面。

第一：严格适应证，降低药品不良反应，杜绝药源性伤害。准确诊断是治疗的前提，诊断明确后应用药物要严格掌握适应证及禁忌证，同时要密切监测不良反应。例如，患有或疑有雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌等）、血栓性疾病、活动性肝病、肾功能损害、脑膜瘤者均不能应用雌激素。而子宫肌瘤和子宫内膜异位症患者进行雌激素替代治疗后，子宫肌瘤和子宫内膜异位症有可能加重，需密切监测不良反应。同时借鉴FDA的做法，可要求医师为患者开具药品时提示相关的安全事项（如提示“在服用雌激素期间，如果出现任何阴道异常出血，请立刻向医师报告”），以便于大大提升药物应用的安全性。

第二：选择适宜的剂型及给药途径。由于药物本身结构的特异性和人体各组织、器官的生理特点，选择药物适宜的剂型和采取正确的给药途径对药物的有效性及安全性十分重要。例如，黄体酮本身在肝脏内代谢，大多数口服黄体酮无效。微粒化可以部分解决这一问题，但口服微粒化黄体酮的生物利用度仍小于5%，所以口服微粒化黄体酮时肝脏的负担很重，且经肝脏代谢产生的主要代谢产物5α-和5β-孕烷醇酮会引起明显的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状。而口服地屈孕酮具有28%的良好生物利用度，不会被肝脏降解，副作用极小；同时地屈孕酮不会抑制胎盘内产生黄体酮，对胎儿没有雄激素样作用或抗雄激素作用。对于部分雌激素可选择经阴道或皮肤等给药方式，这样能有效地避免肝脏首关代谢，以减少用药量和降低不良反应发生率。

第三：雌、孕激素复合制剂的开发与应用。无论是雌激素、孕激素还是GnRH制剂，在应用治疗过程中都有其禁忌证和副作用，而制成雌、孕激素复合制剂则可以大大降低其副作用，如血栓、心脑血管事件、诱发肿瘤等情况。同样，序贯雌、孕激素复合制剂其药物是前半周期雌激素，后半周期雌激素加孕激素。这样的组合用于调节月经周期，防止子宫内膜增生，保护子宫内膜，并能降低子宫内膜癌的发生率。

第四：制订个体化给药方案。安全使用雌、孕激素及GnRH制剂的关键是准确诊断、正确掌握适应证及禁忌证、采用适宜的给药方式和精准的用药剂量。因此，个体化治疗是保证其安全性和有效性的基础，其要求医师与药师相互合作、密切配合，针对每个个体权衡利弊、评估风险，以确定安全、经济、合理、有效的个体化治疗及用药方案。 zsACAj1L6RTeAQmXor6G4TbXJGMn4l9/sKSi2msdM4XcQ9gzLmKBOxw3/USvgzRW