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雌激素药物可分为甾体雌激素药物及非甾体雌激素药物两大类。
甾体雌激素是一类含有甾体母核基本结构的激素。其母核的基本化学结构是环戊烷骈多氢菲（甾烷），甾烷由3个六元脂烃环（A、B和C环）和1个五元脂环（D环）构成（表2-1）。其中雌甾烷在C13上连有甲基，称为角甲基，此甲基的编号为C18。
在甾烷结构中有6个手性碳原子（C5、C8、C9、C10、C13和C14），应有许多旋光异构体。但在天然甾体激素中，B与C环之间总是反式稠合，以“B/C反”表示；C与D环之间也几乎都是反式稠合；只有A与B环之间可以顺式稠合，也可以反式稠合。根据C5-H构型的不同，可分为5β-系和5α-系两大类。5β-系即C5上的氢原子与角甲基在环平面同侧，用实线表示，即A与B环为顺式稠合；5α-系即C5上的氢原子与角甲基在环平面异侧，用虚线表示，即A与B环为反式稠合。
在甾体激素中的A、B和C 3个六元环通常均为椅式构象，D环为五元环。其构象取决于D环上的取代基及其位置。
1）C3位：
天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇，C3位具有酚羟基。其中雌二醇的生物活性最强，雌酮次之，雌三醇的活性最小。
2）C17α位：
在雌二醇的C17α位引入乙炔基，增大空间位阻，阻碍肝脏中的代谢酶对药物的代谢破坏作用，在胃肠道中可抵御微生物降解，得到口服有效的炔雌醇。
3）C17α位、C3位：
在雌二醇的C17α位引入乙炔基（即炔雌醇），进一步将C3-羟基环戊醚化形成炔雌醚，不但保留口服活性，而且醚化产物的脂溶性增加，能储存在脂肪组织中，是可口服的长效雌激素。将雌三醇的C17α位引入乙炔基、C3-羟基环戊醚化得到尼尔雌醇，是口服的长效雌激素。
4）C3位或C17β位酯化：
将雌二醇的C3位或C17β位羟基酯化制成前药，脂溶性提高，用药后酯键可缓缓水解释放出雌二醇而产生作用，可在植物油中溶解制成长效注射剂。如苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇。
表2-1 雌激素的构效关系
由于天然雌激素来源有限且合成复杂，因此研究发现二苯乙烯类化合物如己烯雌酚的反式异构体具有与雌二醇相等的作用。另外三苯乙烯类化合物对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，如他莫昔芬和托瑞米芬。
雌激素发挥其生物学效应可通过雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）、G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）等调节。
雌激素受体可位于细胞膜、细胞质或细胞核。根据它所在的部位分为2类，一类是核性雌激素受体，经典的雌激素受体ERα、ERβ大部分存在于细胞核，其关键成分是DNA结合域以及配体结合域，在细胞内作为配基激活的转录因子；另一类是膜性雌激素受体，近年的研究发现经典雌激素受体也可位于细胞膜或细胞质的内质网中，包括GPER。
2种雌激素受体在组织中的分布不同。ERα主要分布在一些通常认为有雌激素效应的组织，如子宫、乳腺、胎盘、肝脏、中枢神经系统、心血管系统和骨组织，这些组织含有较多的ERα，可以诱导E 2 反应基因的表达；ERβ主要分布在前列腺、睾丸、卵巢、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、胆囊、皮肤、尿道、淋巴组织和红细胞中，在这些组织中ERα表达很少或者检测不出来。一些研究报道已经指出GPER广泛表达于心血管系统中，包括心脏、乳内动脉、隐静脉、内皮细胞、血管平滑肌细胞以及毛细血管外膜细胞等。另外还可以参与神经信号转导以及在一些乳房和子宫内膜癌细胞中出现过表达。
雌激素及雌激素类似物弥散进入细胞，并与位于细胞核内的ER的E或配体结合域结合形成激素-受体复合物，之后ER的C或DNA结合域与DNA序列[雌激素应答元件（estrogen response element，ERE）]产生高亲和力和特异性结合，以调控靶基因的表达（图2-1中的图示Ⅰ）。
雌激素可直接与膜受体（mER，一种ERα或ERβ的亚型）结合，或与内质网中的GPER结合，从而激活下游反应因子，如环磷酸腺苷（cAMP）以及激活信号分子c-Src，再经过一系列级联反应，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路以及细胞内的钙离子浓度升高等途径产生下游效应（图2-1中的图示Ⅱ和Ⅲ）。
图2-1 雌激素的体内作用机制
注：Ⅰ—信号转导的经典途径；Ⅱ、Ⅲ—信号转导的非经典途径；E 2 —雌激素；ERα/β—雌激素受体；ERE—雌激素应答元件；GPER—G蛋白偶联的雌激素受体；cAMP—环磷酸腺苷；MAPK—丝裂原活化蛋白激酶。
是微粒化的天然人17β-雌二醇，作为雌激素的主要成分之一，其生物活性最强，促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。
是长效雌二醇的衍生物，即雌二醇的戊酸酯，是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体，肌内注射后缓慢释放，作用维持2~4周。
是合成甾体类雌激素，系雌二醇的苯甲酸酯，为油溶剂，供肌内注射，作用维持2~5日。
为雌二醇代谢物，是一种主要存在于尿中的天然雌激素。对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜无明显影响。对阴道上皮的角化作用比雌二醇强，对下丘脑和垂体有反馈性抑制作用，但不抑制排卵，仅对黄体产生明显影响。
为孕马尿液中提取的雌激素混合物，也可合成制备，属结合型雌激素。口服有效，不易被肝脏灭活。在肝脏中代谢为雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物，此外还含有17α-雌二醇硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠和17β-二氢马烯雌酮硫酸钠等。一般来讲，0.625mg结合雌激素或硫酸雌酮被认为等价于1mg微粒化雌二醇、0.05mg经皮给药雌二醇或5µg炔雌醇。作用机制与内源性雌激素相同，作用于靶组织，结合细胞核中的雌激素受体，也间接影响骨骼形成和钙磷代谢。
是半合成的强效口服雌激素，其活性为雌二醇的7~8倍、己烯雌酚的20倍，为口服避孕药中最常用的雌激素。炔雌醇对下丘脑垂体有正、负反馈作用，小剂量可刺激促性腺素分泌，大剂量则抑制其分泌，从而抑制卵巢排卵，起到避孕作用。
是雌三醇的衍生物，为长效和强效口服雌激素，在雌三醇的C3位引入环戊醚基后，亲脂性增加，有利于肠道吸收，并储存在脂肪组织中起长效作用。可选择作用于阴道和宫颈，对子宫体和子宫内膜的影响小。本品口服的雌激素活性为炔雌醚的3倍，是目前临床雌激素药物中雌激素活性最强的药物。
为人工合成的非类固醇类雌激素，口服作用为雌二醇的2~3倍。小剂量刺激而大剂量抑制腺垂体促性腺激素及催乳激素的分泌，对抗雄性激素作用。
为非甾体类抗雌激素药物，对雌激素受体具有选择性调控作用，存在 Z 型和 E 型2个异构体，呈组织选择性，能与ERα和ERβ结合并竞争性阻断雌二醇的结合，引起受体构象改变使共抑制因子与之结合，根据目的基因不同，发挥抗雌激素、弱雌激素或混合效应。
雌激素制剂包括雌二醇、雌酮及其代谢产物雌三醇。雌二醇是雌激素的主要成分，其生物学效能最强。雌三醇仅有部分作用。在血液中，95%的雌激素与特异性激素结合蛋白及白蛋白结合，5%保持游离状态，处于结合状态的雌激素不具有生物活性。雌二醇在肝脏灭活，生成雌酮与雌三醇，然后和葡糖醛酸或硫酸结合，从尿中排出。由于天然雌激素的生物活性非常高，因此，以天然雌激素为先导物的结构改造，其主要目的不仅在于提高活性，而主要是为了使用更加方便或延长药物作用时间。如戊酸雌二醇口服后可水解成雌二醇等。
临床常用雌激素的药动学如下：
雌二醇易通过胃肠道、皮肤或黏膜吸收。透皮应用雌二醇制剂无肝脏首关效应，雌二醇以原型直接入血，贴片3小时后可释放治疗水平的雌二醇，在整个治疗期（7天）可维持这一水平。口服雌二醇会发生首关效应，导致生物利用度降低。经过微粉化处理的药物生物利用度可达到3%~5%。单次口服给药2mg，达峰时间（ t max ）为6~10小时，峰浓度（ C max ）为30~50pg/ml。分别以雌酮（15%）、雌酮硫酸盐（E 1 S）（25%）、雌酮葡糖醛酸酯（25%）和雌二醇葡糖醛酸酯（25%）的形式吸收。雌二醇与白蛋白（60%）和性激素结合球蛋白（SHBG）（38%）结合，血清中的游离雌二醇约为2%。95%经肝脏代谢。雌二醇口服给药后，相当大的部分在胃肠道代谢黏膜通过17β-羟基类固醇脱氢酶2（HSD17B2）转化为雌酮。雌酮与未代谢的雌二醇在肝脏中经羟化酶、甲基转移酶、磺酰和葡糖醛酸转移酶代谢，将雌二醇和雌酮转化为多种代谢物。连同第1次在肝脏代谢，约占95%。经胆汁排泄后，再经肝肠循环对其最终从体内消除有延迟作用。终末半衰期（ t 1/2 ）常为复合参数，为13~20小时。在循环中发现超过100种雌二醇和雌酮的代谢物，最主要的为E 1 S。绝经后妇女口服1mg微粒化雌二醇后，血清雌二醇水平为30~50pg/ml，而雌酮水平范围为150~300pg/ml。药物约54%通过肾脏随尿液排泄，约6%经胆汁进入肝肠循环或随粪便排泄出体外，消除半衰期约为1小时。雌激素可通过乳汁分泌。
戊酸雌二醇吸收迅速而且安全，食物不影响雌二醇的生物利用度，约3%的雌二醇得到生物利用，在吸收和首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇和戊酸， t max 通常为4~9小时， C max 约为15pg/ml。服药后24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg/ml。雌二醇与白蛋白和SHBG结合，血清中未结合的雌二醇为1%~1.5%，与SHBG结合的部分为30%~40%。有研究在绝经后女性本品单次口服2mg后，药-时曲线下面积（AUC）为242ng·h/ml，第1和第3小时分别测得雌二醇的浓度为0.09ng/ml和0.14ng/ml。连续口服每日1次，每次2mg，服药5天后，第1和3小时分别测得雌二醇的浓度为0.22ng/ml和0.20ng/ml。
为水溶性，口服吸收迅速，生物利用度为40%~50%，首关效应约60%，口服后4~10小时内各种结合型和非结合型雌激素达最大血药浓度。阴道局部用药后全身吸收较少。健康绝经后妇女口服口服2片（0.3mg/片）剂量后，结合雌激素的平均药动学参数为雌酮的平均 t max 为6.5小时， t 1/2 为25.4小时， C max 为2.5ng/ml，AUC为61.0ng·h/ml；马烯雌酮的平均 t max 为5.9小时， t 1/2 为11.8小时， C max 为1.6ng/ml，AUC为22.4ng·h/ml。健康绝经后妇女口服2片（0.625mg/片）剂量后，结合雌激素的平均药动学参数为雌酮的平均 t max 为7.3小时， t 1/2 为15.0小时， C max 为7.3ng/ml，AUC为134ng·h/ml；马烯雌酮的平均 t max 为6.2小时， t 1/2 为10.1小时， C max 为5.0ng/ml，AUC为65ng·h/ml。主要在肝脏进行代谢，大部分以原型药物排出，约60%由尿液排泄，肾小管重吸收少。
用药12~24小时后开始发挥作用，停药2天作用消退。在血液内，部分与β-球蛋白结合，游离的雌二醇被组织利用。部分被肝脏破坏，或经胆汁排泄，再被肠道吸收，形成肝肠循环，其代谢产物多与硫酸或葡糖醛酸结合成酯后从尿中排出。
阴道内使用雌三醇可以在局部产生最佳的有效性。雌三醇也进入体循环系统，因为在血浆中观察到非结合型雌三醇峰的骤升现象。血浆峰值在使用1~2小时后出现。雌三醇与血浆白蛋白的结合率达90%，不与性激素结合球蛋白结合。代谢主要是肝肠循环内的结合与解离过程。雌三醇作为代谢终产物，主要以结合的形式通过尿液排泄。
口服吸收完全，平均生物利用度约为45%，个体变异在20%~65%。在服用30µg后， t max 为1~2小时，血浆炔雌醇的 C max 为90~130pg/ml，由于肝肠循环偶可在服药后10~14小时出现次级峰。炔雌醇不与SHBG结合。血浆炔雌醇水平的时间过程符合二室模型， t 1/2 为5~30小时。口服0.55mg炔雌醇后， t max 为29.8小时，AUC 0~168 为4750ng·h/L，AUC 0~6 为232ng·h/L， C max 为42.2ng/L。主要经CYP3A4代谢，经酶代谢为2-羟基炔雌醇，其羟基化代谢产物再发生结合反应生成炔雌醇-3-葡糖醛酸酯（或硫酸酯）、炔雌醇-17-葡糖醛酸酯（或硫酸酯），在血浆内大部分以葡糖醛酸酯（约80%）及硫酸酯（8%~10%）的形式存在。约62%由尿液排出。
口服吸收迅速，进入血液后贮存于体内的脂肪组织中并缓慢释放，并代谢为炔雌醇而发挥作用。口服炔雌醚3.0mg，血浆炔雌醇的 t max 为2~3小时， C max 约1µg/ml，5日后血药浓度约0.5µg/ml，作用可维持30日以上。主要经肝脏代谢，代谢物与葡糖醛酸结合后缓慢从尿中排泄。
口服吸收好，不易被肝破坏，代谢物主要以葡糖醛酸化合物的形式从尿和粪便排泄。
口服他莫昔芬20mg后， t max 为6~7.5小时，有2个消除相（ t 1/2α 为7~14小时，4~11天后出现血中第二高峰，因此需要3~4周的治疗才能达到血浆稳态浓度； t 1/2β ＞7天）。在肝脏中主要经CYP3A4代谢产生 N -甲基他莫昔芬，再经CYP2D6代谢羟基化生成活性更高的4-羟- N -去甲基他莫昔芬（endoxifen）（主要占90%），其抗雌激素活性达到原药的30倍；另一代谢方式为可通过CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19酶的代谢羟基化作用产生4-羟基他莫昔芬（4-OH-TAM），4-OH-TAM也可进一步在去甲基作用下生成endoxifen。4-OH-TAM和endoxifen有顺和反（ E / Z ）2种构型，临床研究结果显示 Z -4-OH-TAM和 Z -endoxifen是主要的发挥抗雌激素药效的代谢物，与原药TAM相比，4-OH-TAM与ER的亲和作用要高100倍。主要消除途径是 N -脱甲基作用和脱氨基作用，存在肝肠循环。主要以脱氨基代谢产物从粪便排泄，约占4/5；尿中排泄较少，约占1/5。
他莫昔芬在肝脏中经P450酶系中的CYP2D6和CYP3A4代谢，按CYP2D6代谢表型多态性可将人群分为4种类型：弱代谢者（poor metabolizers，PMs；等位基因没有CYP2D6酶活性，无蛋白表达，相关的等位基因为CYP2D6*3、*4、*5、*6）、中间代谢者（intermediate metabolizers，IMs；等位基因CYP2D6酶活性较低或可能受损，相关的等位基因为CYP2D6*9、*10、*17、*41）、正常代谢者（normal metabolizers，NMs；等位基因CYP2D6酶活性正常，相关的等位基因为CYP2D6*1、*2）和超快代谢者（ultrarapid metabolizers，UMs）。CYP2D6*10属于降低功能型等位基因，携带这类基因型纯合子CYP2D6*10/*10的乳腺癌患者对他莫昔芬的代谢速率慢，他莫昔芬的浓度降低，复发的可能性较大，无进展生存期缩短；临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）指南中推荐CYP2D6*10/*10等位基因携带者优先考虑芳香酶抑制剂或更高剂量的他莫昔芬；且亚洲人群的突变率较高，推荐临床检测（中等推荐）。CYP2D6*3、*4、*5、*6属于无功能型等位基因，携带这类基因型的乳腺癌患者对他莫昔芬的代谢降低，复发的可能性增加，无病生存期缩短，推荐临床检测（强推荐）。
雌激素药物的常用剂型主要有口服剂型（片剂、滴丸）及外用剂型（包括经皮给药如贴片、凝胶、软膏、乳膏以及经阴道给药如阴道内胶囊、片剂和栓剂），其他剂型还包括注射剂及皮下植入剂等。雌激素的脂溶性较高，易吸收，例如雌二醇肌内注射给药起效迅速，但是雌激素在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。对雌激素的改造不以增强药效为目的，而以延效和口服为目的。例如在3位和/或17位酯化和醚化（苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇）可达延效的目的，在17α位引入乙炔基（炔雌醇）、在C3位醚化和17α位引入乙炔基（炔雌醚）可达延效及口服的目的。现今，临床上大多数雌激素是口服应用的，选用口服雌激素的优点是简便且疗效肯定；缺点是给药后血药浓度上升快、波动大，容易出现一些与雌激素相关的不良反应，一般在服药初期较明显，用药1~2周后逐渐减轻甚至消失。
雌激素片剂为普通片、糖衣片或薄膜衣片等，常用的片剂有雌二醇片、戊酸雌二醇片、尼尔雌醇片、结合雌激素片及己烯雌酚片。
滴丸剂是指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。常用的滴丸有氯烯雌醚滴丸。
雌激素口服制剂临床常用于绝经后性激素治疗；辅助生殖技术；促性腺激素释放激素激动剂使用后的反向添加治疗；宫腔粘连；下丘脑性、垂体性、卵巢性闭经；性幼稚；稽留流产；绝经后取宫内节育器；产后回乳等。结合雌激素尚有较好的止血作用，能促使血管周围的酸性黏多糖增加，并增强毛细血管和小血管壁；同时能使凝血酶原、第Ⅴ凝血因子等增加，可控制毛细血管出血及手术出血。
雌激素外用剂型分为经阴道给药制剂及经皮给药制剂，主要包括凝胶、软膏、乳膏、栓剂、贴片、阴道片及阴道胶囊。
如阴道内片剂、胶囊、栓剂，常用的药物有雌二醇阴道片、雌三醇栓、普罗雌烯阴道胶囊及氯喹那多-普罗雌烯阴道片。对年龄大、以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者，使用雌激素阴道给药制剂效果较好且简单安全。例如雌三醇栓对阴道上皮角化的作用比雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损伤愈合，同时能增强子宫颈细胞的功能，使子宫颈肌纤维增生，从而增强其弹性和柔软性，使上皮细胞正常化并恢复阴道的生理pH，从而增强局部对病原体的抵抗能力。
如贴片、凝胶、软膏及乳膏，常用的药物有半水合雌二醇贴片、雌二醇外用凝胶剂、苯甲酸雌二醇软膏、雌三醇乳膏、雌三醇软膏、结合雌激素乳膏、结合雌激素软膏、普罗雌烯乳膏等。经皮吸收（皮贴）可避免口服雌激素的肝脏首关效应，剂量一般较口服剂量低，经皮吸收后雌激素储存于皮下组织中而缓慢释放，降低肝脏的代谢负荷，雌激素浓度稳定，更适合于有高血压、肝胆疾病、肝功异常、偏头痛、高甘油三酯血症或高血压趋势以及有胃肠疾病不能很好吸收者或不宜口服给药者。例如半水合雌二醇贴片应用1片后，3小时可以释放治疗水平的雌二醇并维持7天，7天后再换用另一片新的贴片。
综上所述，由于不同的剂型有不同的制剂学特点，其药理学特性及代谢特点也有所不同，故临床应根据病情需要选择合适的雌激素制剂。
雌激素与其他药物合用时发生的药物相互作用主要是影响药物的代谢。由于不同的雌激素制剂药动学方面的差异，发生药物相互作用的可能性是不相同的，在使用雌激素进行临床药物治疗中，应根据具体情况，并结合针对不同治疗目的常用的合并用药种类来评估可能发生的药物相互作用。
体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）来代谢，由于许多其他药物也经CYP3A4代谢，与雌激素合用时不可避免地产生相互作用。
CYP3A4抑制剂如西咪替丁、红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素的血药浓度，延长雌激素的半衰期，使雌激素的药效增强并引起不良反应。他克莫司可强力抑制炔雌醇的代谢，使其血药浓度升高。雌二醇及雌三醇均可使氢化可的松在肝内的代谢减少，抗炎作用增强。雌二醇也可使哌替啶在肝内的代谢减少，效应增强。
雌激素与CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、保泰松、利福平及氨基比林合用，会加快雌激素的代谢，降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或改变子宫出血的情况。氯烯雌醚与三环类抗抑郁药（如丙米嗪）同时使用，可增强抗抑郁药的不良反应，同时降低其药效。与氯贝丁酯合用时，可减弱氯贝丁酯降低血胆固醇与甘油三酯的作用。
雌激素在肝脏的代谢可能会影响凝血与抗凝系统的平衡，增加患者体内的凝血酶原碎片浓度，还可使抗凝血酶浓度降低，增加血栓的发生风险；加速凝血酶原时间、部分促凝血酶原激酶时间和血小板凝集时间；升高血小板计数。故雌激素类药物与抗凝剂同用时，雌激素可降低抗凝效应，必须同用时应调整抗凝剂的用量。例如炔雌醚可降低抗凝剂（如华法林）的有效性，雌二醇、氯烯雌醚与抗凝剂合用会使后者的抗凝作用减弱。
雌激素会使糖耐量降低，例如戊酸雌二醇会使口服降血糖药或胰岛素的需要量发生改变。雌二醇或者己烯雌酚与口服降血糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲）合用可致血糖水平发生难以估计的波动，因雌激素可使血糖升高，同时又能增强降血糖药的作用，故糖尿病患者在合用雌激素期间需严密监测血糖并调整剂量。
雌激素与抗高血压药同时使用，可降低抗高血压的作用；雌激素增加钙剂的吸收；口服1g维生素C能使单次口服炔雌醇的生物利用度提高至60%~70%；与孕激素类药合用，具有抑制排卵的协同作用，可用作避孕药；己烯雌酚与干扰素α合用增加阴道上皮细胞内的糖原含量，改善阴道内环境，减少阴道分泌物，降低阴道pH，可使损伤修复，调节机体免疫力，提高抗病力。
随着在临床的广泛应用，雌激素制剂的不良反应已被逐步发现。不同雌激素的不良反应发生率和程度有所差异，主要有以下几个方面。
子宫/阴道出血如点滴状出血、闭经、尿频、尿痛、月经量改变；宫颈外口和宫颈分泌物改变、子宫肌瘤增大、子宫内膜增生，雌激素可能会使子宫内膜异位症复发和加重；出现乳房疼痛、触痛，痛经，阴道分泌物增多等类经前期综合征症状；还可引起乳房增大、出现小肿块、溢液、溢乳、胀痛、触痛等不良反应。可以通过降低剂量而减少该现象的发生。
许多妇女使用雌激素后会出现恶心、呕吐、畏食、腹胀、消化不良，但是会逐渐自行消失，可通过进餐时服用或睡前服用减少该不良反应的发生。
可引起肝功能异常、高脂血症、钠潴留。例如结合雌激素可能增加胆囊疾病的发生风险，也可能引起胆汁淤积性黄疸、肝脏GOT及GPT升高。雌激素可引发血栓症以及心功能异常。雌激素有潜在的血栓形成倾向，特别是长期使用的患者。有文献报道健康女性使用雌激素1年可显著增加静脉血栓栓塞或冠状动脉事件的风险，使用雌激素3年可显著增加脑卒中的风险。口服雌激素显著增加健康妇女和已患心血管疾病患者的血栓性疾病风险。与使用激素治疗有关的心脏病发作的风险取决于用药年龄，绝经不到10年或者50~59岁开始雌激素治疗不会增加女性心脏病发作的风险，而绝经10年及以上或60岁及以上的妇女与激素治疗相关的心脏病发作风险是增加的。
戊酸雌二醇可能造成超敏反应。
主要包括精神障碍、性欲改变、情绪不稳、抑郁、痴呆、易怒。例如戊酸雌二醇可能造成情绪低落、焦虑、性欲减退或增加。
主要包括头痛、头晕等精神症状。一些妇女可能会出现更严重的不良反应，如偏头痛。脑血管意外/脑卒中、癫痫加重较为罕见。
主要包括视觉障碍，不耐受角膜接触镜。
主要包括皮疹、瘙痒、结节性红斑、荨麻疹、多毛症、痤疮。
肌肉痛性痉挛、关节痛。
严重及新发现的不良反应为致癌作用。自20世纪70年代起，国际癌症研究机构（IARC）就开始评估药物暴露对人体致癌作用的影响，其将激素替代疗法致癌列为特别重要的一组，其中激素替代疗法包括各类雌激素药物、剂量和方案，对于更年期仅用雌二醇治疗，有充足的证据证明会导致子宫内膜癌、卵巢癌，有限的证据证明会导致乳腺癌。在妊娠前3个月服用己烯雌酚产下的女婴，其发生阴道和子宫颈腺癌的概率大大增加。妊娠期间服用雌激素同样能增加雄性或雌性后代生殖器良性肿瘤的发生率。经阴道用己烯雌酚会增加子宫透明细胞腺癌、宫颈鳞癌的发生率。
只使用雌激素的绝经疗法会增加子宫内膜增生及子宫内膜癌的发生风险，合用孕激素会避免这种风险的增加。这些风险取决于雌激素的剂量和治疗持续时间；风险增加波动于2~10倍。有证据表明，雌激素-孕激素持续联合用药可能不增加甚至降低子宫内膜癌的发生风险，但是如果连续用药方案中每月使用孕激素少于10~15天时会增加子宫内膜癌的发生风险。例如最近一项荟萃分析表明连续用药方案中孕激素少于10天的激素替代治疗的风险率（RR）为1.76（CI 1.51~2.05）；相比之下，同时给药10~24天的雌激素-黄体酮治疗的风险率仅为1.07（CI 0.92~1.24）。
一项关于百万女性研究的最新报告中指出，绝经后不足5年开始只使用雌激素药物治疗，会使乳腺癌的发生风险增加43%（RR 1.43；CI 1.35~1.51）；而当绝经后5年或5年以上开始接受雌激素治疗时，对乳腺癌的发生风险没有影响（RR 1.05；CI 0.89~1.24）。但是IARC最初的研究报告显示，与使用雌激素-孕激素疗法相关的乳腺癌的RR为1.26（CI 1.00~1.59），但仅使用雌激素组的患者患乳腺癌的风险降低（RR 0.77；CI 0.59~1.01）。上述2项研究是矛盾的，其原因是IARC调查的人群平均年龄、平均体重指数均高于百万女性研究，这在一定程度上说明激素替代疗法与乳腺癌风险之间的关系是复杂的，其随绝经年龄、激素治疗的起始年龄、体重指数等乳腺癌危险因素的变化而变化。尽管存在不确定性，但目前的证据表明，在接近绝经期时使用激素替代疗法与乳腺癌相关的风险更高，常发生在治疗后的几年内，并随着治疗时间的延长而增加；停止激素替代治疗后乳腺癌的风险会下降。
IARC的研究表明单纯雌激素治疗与卵巢癌的风险增加有因果关系，荟萃分析提示使用雌激素每治疗5年，卵巢癌的合并风险率就略微增加（RR 1.22；CI 1.18~1.27）。基于荟萃分析的结果，从50岁左右开始使用激素替代疗法5年，每1000名使用者将增加1例卵巢癌病例，每1700名使用者将增加1例卵巢癌死亡病例。
临床试验和流行病学研究表明，激素替代疗法可能增加脑膜瘤的风险，对肺癌的发生是否存在保护作用由于存在多因素影响，结果尚有争议。根据女性健康倡议组织（WHI）研究的最新进展尚不支持单独雌激素或孕激素治疗对肺癌的保护作用。
对肺癌的发生是否存在保护作用由于存在多因素影响，结果尚存在争议。根据女性健康倡议组织（WHI）研究的最新进展尚不支持单独雌激素或孕激素治疗对肺癌的保护作用。