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自Rokitansky于1860年首先报道子宫内膜异位症以来，直至1921年Sampson发表经血逆流种植学说以前，该病并未引起人们的重视。Sampson的学说引起了医学界的极大关注，成为研究的热点。但至今，子宫内膜异位症的病理生理学仍旧是一个没有最终解决的问题。近年来关于子宫内膜异位症的病理生理研究有了很大的进展，特别是对其免疫相关因素、内分泌变化、血管生成机制的深入研究，揭示了腹腔内各种细胞因子以及各信号通路在疾病发展过程中的相互作用，使人们对该疾病的发生发展过程有了进一步的认识。
长久以来，子宫内膜异位症被认为是雌激素依赖性疾病。子宫内膜异位症的发病及病理生理改变与雌孕激素及其代谢途径有着密切的关系。雌、孕激素受体异常也在其中发挥了重要作用。
近年来的研究发现，除传统内分泌机制之外，子宫内膜异位症的发生似乎更与异位子宫内膜的自分泌机制有关。最新的研究表明子宫内膜异位症病灶可以产生雌激素。芳香化酶P450是雌激素生物合成的关键酶，正常子宫内膜和肌层是不表达芳香化酶P450的，但在子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜中芳香化酶P450的表达是上调的，并且表现出与疾病分期无关的异常高表达。同样，在异位的子宫内膜病灶中芳香化酶P450也是高度表达的。芳香化酶P450催化雄烯二酮（A）或睾酮（T）转化为雌酮（E 1 ），后者在颗粒细胞经I型17β-羟甾脱氢酶（17β-HSD1）催化转变为雌二醇（E 2 ）。因此，在子宫内膜异位症患者芳香化酶P450高表达的情况下，无论是在位还是异位子宫内膜都会产生过量的雌激素。
过量的雌激素可以刺激环氧合酶-2（COX-2）表达。COX-2是前列腺素合成的关键酶，在生长因子和促炎性细胞因子包括IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-17的存在下，COX-2被诱导催化花生四烯酸合成前列腺素E 2 （PGE 2 ）。在异位子宫内膜的间质细胞中，前列腺素以剂量依赖的形式通过cAMP细胞信号级联反应诱导芳香化酶P450产生。研究也证实子宫内膜异位症患者在位和异位的子宫内膜组织中COX-2 mRNA表达也是增加的。
总之，子宫内膜异位症患者在位和异位内膜中芳香化酶P450和COX-2的异常表达形成了一个局部的雌激素优势状态。当芳香化酶P450阳性的子宫内膜流入盆腔，局部促发炎症反应，芳香化酶活性进一步增强，雌激素分泌增加，促进异位的子宫内膜生长。
在子宫内膜异位症患者的在位和异位内膜中，雌激素受体表达是异于正常人群的。雌激素受体-α（ER-α）和雌激素受体-β（ER-β）分别由不同的基因编码，两者的作用不完全相同。ER-α受ER-β的介导和调节。在正常子宫内膜，发挥主要作用的是ER-α，而ER-β的mRNA和蛋白表达极低甚至缺失；但在子宫内膜异位病灶及其在位子宫内膜中，ER-β和ER-α的表达正相反，表现为ER-β的高表达，ER-α的低表达。研究表明ER-β的高表达可以抑制ER-α的表达，使得子宫内膜异位症患者表现为ER-α和ER-β的比值下降。Dyson在2014年证实ER-β的高表达是因为其启动子区的低甲基化造成的。
子宫内膜异位症患者的在位和异位子宫内膜还存在孕激素抵抗现象，目前孕激素抵抗的机制尚不完全明了，研究认为孕激素抵抗的分子生物学基础可能与雌孕激素受体表达异常有关。孕激素受体（progesterone receptor，PR）是核受体家族成员之一，孕激素与细胞内受体结合，通过调节特异基因表达而发挥生理功能。雌激素可以诱导子宫内膜组织及其间质细胞产生孕激素受体，使其对孕激素产生反应，ER-α对这一诱导作用具有调节功能。异位病灶的内膜组织中ER-α/ER-β下降，导致雌激素不能够诱导孕激素受体表达，进而造成了孕激素受体的缺失，最终发生孕激素抵抗。
孕激素抵抗的结果是内膜局部的雌激素水平升高。在正常子宫内膜中，孕激素作用于间质细胞的孕激素受体后，使之分泌维甲酸，后者在来自于内膜间质细胞的孕酮调节因子通过旁分泌的方式作用下，在内膜上皮细胞诱导合成2型17β-羟化类固醇脱氢酶（17β-HSD2），促使雌二醇向雌酮转化，直接促进雌二醇的灭活，避免高生物活性的雌二醇在局部过度蓄积，避免对靶器官的过度刺激，引起异常的组织细胞增殖。但发生孕激素抵抗时，17β-HSD2产生减少，雌二醇灭活作用降低，使得局部雌二醇浓度升高。在子宫内膜异位症患者异位病灶中孕激素抵抗普遍存在，这导致了局部雌激素浓度升高，进一步促进病灶的生长。
总之，子宫内膜异位症时在位和异位内膜雌孕激素受体亚型的异常表达导致了内膜局部的孕激素抵抗和高雌激素状态，这是促进子宫内膜异位症发生发展的另一个原因。
尽管90%的女性可能发生经血逆流，但仅有一少部分可能会发生子宫内膜异位症。人们开始探讨是否子宫内膜异位症患者的免疫系统存在缺陷，因而不能识别内膜碎片并对其做出适当的免疫应答。同时还有人提出是内膜碎片自身发生了某些变化，使得它获得了免疫逃脱的能力。不能除外这种可能性，就是在子宫内膜异位症的患者，内膜和免疫功能都发生了异常。免疫机制在子宫内膜异位症的发生、发展各个环节起到重要作用。近年来的研究表明，免疫异常对异位内膜的种植、黏附、增生具有直接或间接的作用，表现为免疫监视、免疫杀伤功能减弱，黏附分子协同促进异位内膜的定位和种植，免疫活性细胞释放的细胞因子促进异位内膜存活和增殖。
许多研究报道了子宫内膜异位症与细胞免疫缺陷间的关系，认为子宫内膜异位症患者局部及全身的异常免疫机制不能阻止子宫内膜的异位种植，并导致其定位和增殖。无论是天然免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞和自然杀伤细胞，还是获得性免疫细胞，包括T细胞和B细胞，都可能参与了子宫内膜异位症的发病。
巨噬细胞源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞是一种同时参与特异性免疫与非特异性免疫过程的免疫细胞，是天然免疫的主要功能细胞，构成了机体免疫的第一道防线。其主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用，并激活淋巴细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。巨噬细胞在炎症和宿主防御中发挥中心作用，包括吞噬、抗原递呈、分泌多种细胞因子和生长因子。随后的研究还发现巨噬细胞参与组织修复和血管的新生。近年来巨噬细胞在子宫内膜异位症发生、发展中的作用受到了广泛关注。研究表明子宫内膜异位症相关巨噬细胞（endometriosis associated macrophages）在活化状态和功能上接近选择性活化（M2）的巨噬细胞，与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）有一定相似性，是一群抗炎、促修复的巨噬细胞，在促进内膜组织存活、子宫内膜异位症血管生成、病灶生长等病理过程中发挥重要作用。
子宫内膜异位症是一种慢性炎症过程。内膜碎片逆流入腹腔，在腹腔引起炎性反应。腹腔中的巨噬细胞能感知随经血逆行到腹腔内的内膜发出的各种信号，主要包括炎症因子、局部缺氧、局部出血及铁超载、组织碎片等，巨噬细胞在趋化因子的作用下聚集在腹腔微环境中，清除组织碎片和维持局部的稳态。在子宫内膜异位症微环境中的巨噬细胞受到诱导和调控，发生基因表达和行为功能的改变，高表达G蛋白偶联的雌激素受体（GPER），从而增强对雌激素的敏感性。在雌激素的作用下活化的巨噬细胞会产生一系列效应，释放多种白细胞介素（如IL-1、IL-6、IL-8）、趋化因子、生长因子、血管新生因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些细胞因子能促进内膜组织在腹腔中黏附、增殖、侵袭、血管新生，最终导致子宫内膜异位症的发病。另外，实验表明，用雌激素处理子宫内膜异位症小鼠，病灶中巨噬细胞的募集和活化增强，体外环境中雌激素能刺激巨噬细胞释放神经因子，从而参与介导疼痛的发生。同样，巨噬细胞也是在腹腔液中导致促炎性细胞因子和有趋化作用的细胞因子升高的原因。
除了参与内膜细胞的腹膜种植和生长，巨噬细胞还是血管生成的调节因子TNF-α和IL-8的主要来源，以及通过产生VEGF参与缺氧介导的血管生成的过程。在血管内皮细胞培养液中加入子宫内膜异位症患者的腹腔巨噬细胞，能明显促进血管内皮细胞的增殖；当加入特异性VEGF单抗后，其增殖作用消失；而来源于正常盆腔的巨噬细胞对血管内皮细胞的增殖作用不明显，表明子宫内膜异位症患者腹腔液中巨噬细胞促血管增殖的活性增强。体外研究也进一步证实，子宫内膜异位症患者腹腔巨噬细胞分泌VEGF的能力较正常对照组增强。在巨噬细胞耗尽的Balb/C小鼠，子宫内膜异位病灶不仅体积缩小、重量减轻，且其病灶的血管生成也会减少，这些都意味着巨噬细胞参与了血管生成与发育的过程。
由于腹腔内的巨噬细胞为终末细胞，本身不具备增殖能力，因此，外周血单核细胞迁入腹腔是极为重要的环节。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在此环节发挥了重要作用。MCP-1是一种由76个氨基酸残基构成的碱性蛋白质，是对单核细胞具有特异性趋化及激活能力的细胞因子，是在肿瘤发生过程中吸引单核细胞浸润至肿瘤组织处的强有力的介质。大量研究证实，子宫内膜异位症患者腹腔的MCP-1水平增高，趋化活性增强，募集外周血单核细胞进入腹腔，是腹腔液中巨噬细胞数目和活性增强的主要原因。
中性粒细胞来源于骨髓，具有分叶形或杆状的核，胞质内含有大量既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒；这些颗粒多是溶酶体，内含髓过氧化酶、溶菌酶、碱性磷酸酶和酸性水解酶等丰富的酶类，与细胞的吞噬和消化功能有关；具有趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。研究认为中性粒细胞在子宫内膜异位症的发病机制中发挥了重要作用。用子宫内膜异位症患者的血浆或腹腔液培养健康女性的中性粒细胞，发现其表现为凋亡率的下降。这表明在子宫内膜异位症患者的血浆和腹腔液中存在着潜在的抗凋亡因子，而在健康女性则没有这种抗凋亡能力。这项研究也表明了子宫内膜异位症患者中性粒细胞抵抗自发性凋亡的能力高于正常女性。有研究指出这可能参与了异位的子宫内膜细胞免疫抑制过程。
树突细胞（dendritic cells，DCs）是一种抗原递呈细胞，是激活适应性免疫的重要因素。树突细胞是已知体内功能最强、唯一能活化静息T细胞的专职抗原递呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节。不成熟的树突细胞在腹膜表面是不存在的，但是在子宫内膜异位症患者的病灶及其附近的腹膜表面均可发现不成熟的树突细胞。并且在子宫内膜异位症患者宫腔内膜的基底层和功能层的树突细胞也都明显减少。其导致子宫内膜异位症发病的机制尚不清楚，有研究指出可能与促进血管生成以及激活适应性免疫相关。
NK细胞（nature killer T cells，NK cells）作为一类无需致敏而具有细胞毒性的淋巴细胞在机体的抗肿瘤机制中发挥着重要的作用。子宫内膜异位症时子宫内膜组织之所以能够异位种植，并且可以像肿瘤细胞一样广泛的播散，可能与机体的NK细胞异常有关。研究证实，子宫内膜异位症患者腹腔中NK细胞的细胞毒性受到损伤，对自身或异体子宫内膜细胞毒性明显降低。在重度及重度子宫内膜异位症腹腔液中，NK细胞杀伤活性下降更明显，因而不能有效防止逆流的子宫内膜细胞在腹膜上种植生长。用子宫内膜异位症患者的血清或腹腔液处理NK细胞，NK细胞的杀伤活性也明显下降。NK细胞的活力下降是一种功能性的改变，而不是数量上的变化。切除子宫内膜异位症病灶可以逆转NK细胞功能，提示NK细胞介导的自然免疫对异位内膜种植可能具有调节作用。
淋巴细胞是由骨髓中的造血干细胞分化、发育而来的。其中的一部分造血干细胞随血流进入胸腺，并在胸腺内发育成淋巴细胞，这一类细胞称为T淋巴细胞（T lymphocyte cells，T cells）。另一部分造血干细胞在骨髓中发育成淋巴细胞，这一类细胞称为B淋巴细胞。在体液免疫过程中，T细胞可起抗原呈递作用，将经过吞噬细胞处理过的抗原呈递给B细胞，B细胞接受抗原刺激后，开始进行一系列的增殖、分化，形成效应B细胞和记忆细胞，效应B细胞产生的抗体可以与相应的抗原特异性结合，发挥免疫效应。在细胞免疫过程中，T细胞接受抗原刺激后，开始进行一系列的增殖、分化，形成效应T细胞和记忆细胞，效应T细胞与被抗原入侵的宿主细胞（即靶细胞）密切接触，激活靶细胞内的溶酶体酶，使靶细胞的通透性改变，渗透压发生变化，最终导致靶细胞裂解死亡。细胞内的抗原也因失去藏身之所而为抗体消灭。子宫内膜异位症患者在位和异位内膜中T淋巴细胞数量及亚群分布发生了变化，主要表现为CD4 + 和CD8 + 比例失调。CD4 + 细胞具有辅助细胞免疫和体液免疫应答的作用，CD8 + 细胞则是重要的效应细胞。CD8 + 细胞活化后分化为细胞毒性T细胞，识别内源性抗原肽，进而杀伤靶细胞。过度活化的CD8 + 导致CD4 + 细胞、B细胞和巨噬细胞的功能受到抑制，使机体不能及时清除随经血逆流入盆腔的子宫内膜组织，使其在异位种植生长而发生子宫内膜异位症。
调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，Treg细胞包括 CD4 + 、CD25 + Treg、Ⅰ型 Treg细胞（Tr1）、辅助性 T 细胞 3（Th 3 ）等，其对机体内免疫环境的稳定起着重要的作用，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。作为免疫调节细胞，其活化可调节免疫细胞（如巨噬细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）的免疫应答，引起免疫失调。在子宫内膜异位症患者的体内可观察到Treg细胞数量在病灶中心区域有显著的升高，而在病灶附近和远离病灶的腹膜处则显著下降；在红色病灶中要比在陈旧的瘢痕化的异位病灶中增多。疫组组化的方法也发现子宫内膜异位症患者外周血和内膜组织中，CD4 + CD25 + Treg表达明显增加。Treg细胞可通过干扰免疫细胞对子宫内膜组织细胞的作用，造成子宫内膜异位症患者机体免疫内环境的异常，出现免疫功能低下和免疫逃逸，最终造成腹腔内免疫耐受状态，为异位病灶的种植和生长提供条件。结果提示EMs中病灶的血管分布状况以及病灶形态可以干扰Treg细胞对机体内免疫反应的控制和调节。
总之，在子宫内膜异位症患者中，免疫细胞无论在数量上还是在功能上都发生了改变，这些改变导致了机体免疫监视和细胞清除的能力下降，促进了子宫内膜异位症的发病。
由于机体免疫机制的异常使异位的子宫内膜发生种植和黏附。而此时机体的免疫机制可能进一步失控，各种激活的免疫细胞分泌释放一系列细胞因子，导致腹腔液中上述细胞因子水平升高。细胞因子是免疫系统的重要介质，子宫内膜异位症患者免疫细胞所分泌的细胞因子在血浆以及腹腔液中的表达都是异常的。
白细胞介素（interleukin，IL）简称白介素，是活化的T淋巴细胞和巨噬细胞产物，参与免疫细胞合成以及全身多种自身免疫性疾病、炎症性疾病和恶性肿瘤等疾病的发生和发展。许多研究表明，子宫内膜异位症的发病是受炎性介质和免疫细胞控制的，尤其是IL的产生和作用的发挥。子宫内膜异位症患者体内巨噬细胞数量增多，血清IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等细胞因子水平明显增加，而 IL-13、IL-17 水平降低。临床上IL既可用于EMS患者治疗前后治疗效果的评估，也可作为判断EMS早期复发的有效指标。
IL-6由多种淋巴细胞和非淋巴细胞样组织细胞合成和分泌，参与机体急性炎性反应。在免疫系统中，诱导B细胞增殖分化并分泌免疫球蛋白，促进机体产生自身抗体、诱导细胞毒性作用，影响正常免疫和生殖功能；还可作为炎症刺激因子使局部形成非细菌性炎症，加速异位内膜细胞的吸附、粘连和内膜中细胞外基质的破坏，诱导血管内皮生长因子的表达，参与血管形成，从而参与异位内膜种植、黏附生长及维持过程。IL-6还可以促进芳香化酶的表达，进而使局部雌激素的水平增加。子宫内膜异位症患者血清IL-6在早中期明显升高，随着腹腔镜手术后异位病灶的清除而明显下降。
IL-8是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞产生的，具有激活和诱导T细胞、B细胞分化，增强单核细胞、NK细胞杀伤靶细胞的作用，趋化、激活中性粒细胞的作用，促进中性粒细胞和溶酶体活性及吞噬功能，是机体炎性反应的重要介质，在宿主抵御组织损伤过程中起重要作用。研究发现子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-8含量显著增加，另外一些研究显示IL-8的水平与疾病程度显著相关。在子宫内膜异位病灶的上皮细胞和间质细胞中，IL-1可以诱导IL-8的分泌，而雌激素的刺激可以加强子宫内膜异位症细胞对IL-1的反应。在接下来的研究中，科学家用重组的IL-8作用于两个人类的内皮细胞系，发现导致了内皮细胞的增殖、毛细血管的构建、抑制凋亡、促进抗凋亡基因的表达，以及上调基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达。MMP可降解细胞外基质和基膜，与细胞的侵袭性生长密切相关。因此IL-8在子宫内膜异位症的发生、发展中起到了促进血管生成和细胞黏附的作用。
IL-12为NK细胞刺激因子，主要由巨噬细胞产生，可激活NK细胞和T细胞，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及NK细胞毒作用。研究发现子宫内膜异位症患者IL-12水平高于非子宫内膜异位症患者，其细胞毒性可能对卵母细胞产生影响。
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是由巨噬细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞等分泌的，具有广泛生物学作用，参与免疫应答和多种生理病理过程，包括抗肿瘤、免疫调节、免疫介导、细胞毒性、细胞调节等。近年来研究发现，其与子宫内膜异位症的发生关系密切。子宫内膜异位种植后，异位内膜作为抗原刺激患者的免疫系统，诱发机体产生体液和细胞免疫应答，显著增加腹腔液中巨噬细胞的数量、活化程度以及外周血淋巴细胞的活性，使TNF产生增加。TNF-α在低剂量时主要表现为免疫调节，浓度高时引起病理损伤，诱导炎性细胞因子单核细胞趋化蛋白-1、IL-6、IL-8的释放，促进异位内膜细胞增殖、炎性细胞浸润、新生血管生成等，从而形成异位病灶。研究证实，子宫内膜异位症患者血清TNF-α水平升高，且随病情加重而显著升高，可能系腹腔液内存在的大量TNF-α入血所致，也可能与子宫内膜异位症患者外周血单核细胞活性增强，免疫防御功能被破坏，导致机体的细胞因子调节系统紊乱有关。
细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附作用是多细胞生物的基本生物学现象。黏附作用是通过一系列位于细胞膜表面的黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）或称为细胞黏附受体所介导的。CAM除了参与多种生理及病理过程外，在胚胎的分化发育、正常组织结构的维持、损伤的修复、炎症和免疫反应以及肿瘤的转移等方面都起着重要的作用。近年来研究发现，人类子宫内膜的腺上皮及基底膜均有多种CAMs的表达，有些呈周期性变化，并与子宫内膜的种植窗同步。某些CAMs可能参与了异位子宫内膜的定位、黏附以及种植的过程，并可通过干扰子宫内膜对胚胎的容受性导致不孕。目前已经发现的CAMs有50余种，分别属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙黏附素家族等。有研究显示整合素αvβ3在在位内膜中表达减少或缺失，但在异位内膜中表达增加，提示αvβ3参与了异位内膜种植和侵袭，并有助于新生病灶的血管生成。Marianowski在2013年再次通过实验证实了在子宫内膜异位症患者的异位病灶中其αvβ3表达升高。CAMs的异常表达与子宫内膜异位细胞的异常黏附主要表现在以下几个方面：①子宫内膜异位病灶局部免疫细胞分布的改变，导致不同的细胞因子、炎症介质的分泌，进而引起CAMs的差异性表达；②CAMs具有介导细胞移动的功能，这对异位内膜的选择性定位具有促进作用；③在整合素家族黏附分子的介导作用下，CAMs参与异位子宫内膜细胞与基质的黏附作用，这是异位内膜细胞进一步种植、增殖的基础；④钙黏附家族的CAMs以自身识别的方式保证异位内膜细胞的聚集；⑤CAMs表达的增多，可以降低NK细胞的活性，使其免疫杀伤功能降低。
除此之外，巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）可以促进上皮细胞的增殖及其与腹膜间质细胞间的黏附。已有研究发现，子宫内膜异位症患者腹腔液中M-CSF的水平明显高于正常患者。而且，子宫内膜异位病灶内M-CSF和M-CSF受体的表达水平也明显升高。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）也在子宫内膜异位症的发病中起到重要作用。基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca 2+ 、Zn 2+ 等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs可降解细胞外基质和基膜，与细胞的侵袭性生长密切相关。研究认为，MMPs可能与子宫内膜异位组织对周围基质的侵蚀性有关。近期的研究表明MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9水平在子宫内膜异位症患者中均增加。而金属蛋白酶组织（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）是 MMPs的天然抑制因子，MMPs/TIMPs的表达异常导致细胞外基质合成和降解失衡，增加组织的侵袭性。这是子宫内膜异位症发生过程中一个重要的环节。
内分泌系统和免疫系统之间的交互作用，对子宫内膜异位症的发生和疾病的进展也起到很大的影响。在内膜异位病灶组织中，性激素受体可以明显的改变免疫应答，通过ER-α介导的雌激素信号具有抗炎性和促炎性的双重作用，而ER-β的高表达可以激活炎症复合物并且调节肿瘤坏死因子（TNF）诱导的凋亡。激素本身也可以直接影响免疫系统。雌激素和孕激素能增加子宫内膜异位症患者在位内膜内皮细胞中的单核细胞趋化因子-1（MCP-1）mRNA和蛋白的表达，而在健康人群的子宫内膜则不会发生该现象。MCP-1在外周血单核细胞迁入腹腔这一环节中起到重要作用，参与了子宫内膜异位症的发病过程。雌激素还可以通过增加子宫内膜异位症患者腹膜巨噬细胞分泌IL-6和TNF，从而促使形成炎性环境。
内分泌和免疫相互作用的另外一个表现是芳香化酶的表达。在异位病灶内膜间质细胞中，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可以增加芳香化酶P450 mRNA和蛋白的表达。同时，用雌激素处理同样的细胞，其MIF mRNA和蛋白的表达也会增多，也就是说雌激素-MIF-细胞色素P450之间存在着激素-炎性因子的正反馈。前面已经讲过，雌激素还可以刺激前列腺素E 2 （PGE 2 ）合成，PGE 2 又刺激这些细胞中芳香化酶P450活性，使其合成更多的雌激素，形成了同样的正反馈。在一定浓度的雌激素作用下，子宫内膜异位症在位及异位内膜的MIF表达增高，使逆流入盆、腹腔的内膜碎片易侵袭、形成新生血管及分裂增殖，最终形成异位病灶。对激素与炎性因子系统间正反馈的进一步研究可能有利于揭示子宫内膜异位症患者内环境动态变化的原因。
综上所述，子宫内膜异位症是机体免疫功能紊乱、细胞因子分泌失调的一种免疫性疾病，免疫因素在其发生、发展中的重要作用已得到很多学者的证实。随着分子生物学的进一步发展，希望能从免疫学以及免疫相关因子的角度，对子宫内膜异位症的发病机制进行深度的剖析，为其治疗和预防提供新的依据。
子宫内膜异位症（EM）的发病机制存在多种学说，Sampson提出的经血逆流理论是目前公认的主要学说，但在育龄妇女中经血逆流的发生率约为90%，而EM的发病率仅为10%～15%，可见经血逆流只是EM形成的一个诱因。逆流经血中的子宫内膜之所以能够成功地在异位种植生长，与局部新生毛细血管的形成有关，这些新生血管把异位的子宫内膜细胞和循环系统直接连接起来，使得供给异位病灶生长的物质交换得以进行，子宫内膜在异位部位的快速生长离不开异位病灶中新生血管的形成。2004年，Goteri等研究发现血管生成因子能够促进卵巢子宫内膜异位囊肿尤其是巨大的双侧内膜异位囊肿的生长，并在囊肿增生过程中促进组织粘连形成纤维结缔组织。近年的研究进一步表明，足够的血液供应是子宫内膜异位病灶形成的关键条件，逆流经血中的子宫内膜只有经过黏附-侵袭-血管生成才能在腹腔内生长形成异位病灶。EM的某些生物学行为与恶性肿瘤极为相似，像在恶性肿瘤组织中一样，血管生成是EM病灶种植和增殖的必要条件。但到目前为止，EM血管生成的确切机制尚不完全清楚。
机体的血管形成有两种方式：血管发生（neovascularization）和血管生成（angiogenesis）。血管发生是指胚胎在发育过程中血管细胞的发育；而血管生成则是血管生长的后期阶段，是从成体血管中以出芽或分支的方式发展出新生血管的过程。目前认为血管生成过程包括以下四个阶段：①血管通透性增加并且出现渗漏；②原血管基膜的降解；③内皮细胞的增生与迁移；④新生血管床的成熟和稳定。血管生成是众多生理过程所必需的，尤其是在胚胎发育的过程中作用尤其重要。在女性，非病理性的血管生成过程发生在黄体形成和月经周期中。在正常状态下，血管生成处于稳定状态，是由于促进血管生成的因子和抑制因子处于平衡状态；但在一些情况下可能打破这种平衡，使得血管生成作用占据上风，如风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、牛皮癣及肿瘤等。
在临床实践中发现，新鲜的EM病灶周围会有很多新鲜血管，对盆腔异位病灶的形态学研究证实，异位的子宫内膜基底部毛细血管的数量和面积均显著增多，新鲜的红色病灶较陈旧的棕色病灶具有更丰富的毛细血管，均提示EM的发生、发展与新生血管的形成可能存在密切的关联。
血管生成是一个复杂的过程，大量的血管生成因子和抑制因子牵涉其中，Hanahan等提出了血管生成的开关平衡假说，认为血管生成是血管生成促进因子与抑制因子共同调节的结果，在正常状态下两者达到平衡的效果，而在异常状态如肿瘤组织中，两者失去了平衡，血管生成的“开关”被开启，血管生成更加活跃。分子生物学研究表明血管生成还受到癌基因、抑癌基因以及其他一些基因的调控。癌基因可能通过编码血管生成因子或其受体、或通过间接方式刺激产生血管生成因子，也可通过减少血管生成抑制剂的合成而促进血管生成。如癌基因 ras 、 raf 、 sro 和抑癌基因 rHL 、 p53 的突变，都可增加血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达。
子宫内膜的血管生成同样受促进因子和抑制因子的双重控制，最主要的血管生成促进因子包括VEGF和它的受体VEGFR-1、VEGFR-2，其他在内膜中表达的血管生成促进因子还包括神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板源性内皮细胞生长因子（platelet-deriver endothelial cell growth factor，PDGF）及前动力蛋白（prokineticin，PK）等。抑制血管生成的细胞因子包括内皮抑素（endostatin，ENS）、血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）、血纤维蛋白溶酶原（plasminogen，Plg）等。另外，子宫内膜血管的重塑还受血管生成蛋白（angiogenin，Ang）和其受体，以及金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的调控。并且有证据表明雌激素能够通过不同的渠道同时起着促进和抑制内膜血管生成的作用。
Matsuzaki等证实血小板源性生长因子受体（PDGFRA）是EM血管生成的上调基因；Absenge等观察到 Cyr61 基因通过编码一个隐匿的富含半胱氨酸的肝素结合蛋白促进EM中细胞粘连、迁移和血管生成，并且异位病灶中 Cyr61 基因含量显著高于在位子宫内膜。
血管内皮生长因子（VEGF）是一种二聚体糖蛋白，主要是由子宫内膜的间质细胞、上皮细胞、血管平滑肌细胞以及间质中的一些炎性细胞如中性粒细胞和巨噬细胞等产生。VEGF能够高度特异的促进血管内皮细胞进行有丝分裂、趋化和增高血管通透性，是目前为止发现的作用最强、最重要的促血管生成因子，可直接并且特异地作用于血管内皮细胞，促进新生血管的形成。因此VEGF的过度表达可能是导致EM发生的重要因素，其与脱落内膜的侵袭与转移及EM的发生、发展都可能有着密切的关系。
Oosterlyneck等在1993年首次发现并证实了VEGF在子宫内膜异位症患者腹水中的表达水平高于非子宫内膜异位症的患者，Mclaren等用ELISA方法检测子宫内膜异位症患者腹腔液中VEGF的含量，显示VEGF水平升高并呈周期性变化，于增殖期达高峰，Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症患者的腹腔液中VEGF的浓度比Ⅰ～Ⅱ期患者及非EM者高，子宫内膜异位症的严重程度与腹腔液中VEGF的水平呈正相关。
根据Sampson的经血逆流学说，EM是月经期子宫内膜组织反流入腹腔并种植生长所致，因此子宫内膜中的VEGF表达情况可能对异位内膜的成功种植和发展有重要作用。Smith等研究表明逆流经血中子宫内膜腺上皮中VEGF表达量增多。Donne Z等的研究显示，EM患者在位内膜腺上皮及间质在整个月经周期中均有VEGF表达，但无明显周期性变化；虽然增殖期及分泌早期VEGF表达在EM患者与非EM者之间无显著差别，但在分泌晚期，EM患者在位内膜腺上皮VEGF表达量比同期的非EM组高，提示EM妇女的子宫内膜更易种植于腹腔。Tan XJ等也发现EM患者在位内膜与正常妇女子宫内膜相比有更高的VEGFmRNA表达。
Donnez等发现腹膜型EM红色病变间质中VEGF水平较晚期褐色病灶高，而红色病变腺上皮中VEGF水平与在位内膜相似，提示来源于逆流经血的内膜碎片形成的红色病变为异位症的早期改变，病变及其周围组织有丰富的新生血管，说明红色病变为异位症最活跃的阶段。逆流内膜种植后，高水平VEGF促进腹膜血管新生，并加速异位病灶的种植和生长。异位内膜中VEGF的高表达提示血管发生对维持病灶生长的重要性。Fasciani等对于实验组20名卵巢子宫内膜异位囊肿的患者及对照组10名滤泡囊肿的患者进行研究，用ELISA的方法检测囊内液中VEGF的浓度，结果提示实验组浓度明显高于对照组，并且实验组中VEGF的浓度和囊肿直径成反相关，从而说明血管生成因子在囊肿发生的早期阶段起到重要作用。
血管生成蛋白（Ang）是近年来发现的促血管生成素家族中很重要的一类，该家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4等。Ang-1主要在胚胎发育期表达，促进心血管系统发育成熟，在成年后除女性生殖系统卵巢、子宫表达水平较高外，在其他组织呈低水平表达。Ang-2主要由血管内皮细胞分泌，以同源二聚体形式存在，在胚胎发育早期心脏发育过程中和其他血管网形成过程中均不表达，仅在成人卵巢、胎盘和子宫等血管重建活跃的部位及某些肿瘤组织中有表达。
Ang-2是继VEGF之后发现的又一内皮细胞特异性的促血管生成因子，在血管内皮细胞中与内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体（Tie-2）结合，抑制血管周围细胞的积聚，导致内皮细胞之间、内皮细胞与支持细胞之间的相互作用减弱，从而降低血管的稳定性，由此引起毛细血管出芽，形成新生血管。很多研究显示Ang-2与VEGF有协同作用，在肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。当VEGF不存在时，Ang-2的表达主要使血管发生退化，血管数目减少，同时伴有内皮凋亡；而当VEGF存在时，Ang-2促血管生成，血管增生显著，管壁通透性明显增加。这说明，Ang-2本身并无刺激血管生成的作用，是通过打破血管的稳定信号，从而参与血管形成的早期启动阶段和激发阶段，离断血管外周细胞与内皮细胞的相互作用，引起血管不稳定，使不稳定状态的血管内皮、基质对生长因子的敏感性增强，使其更易接受其他促血管生成因子的刺激，在后者的共同作用下，引起血管生成，从而促进肿瘤的生长。亦有研究表明，VEGF、缺氧等能上调Ang-2的表达，VEGF与Ang-2合用，生成的血管长度、宽度及密度均大于单独应用VEGF时的情况。
Geva等研究表明，在正常子宫内膜上表达有Ang-2 mRNA及其蛋白，提示Ang-2在子宫内膜的血管形成中有重要作用。Hur等研究发现，EM患者在位内膜Ang-2蛋白表达明显高于正常子宫内膜，说明EM患者的在位内膜血管生成活性增强，这些有较高血管形成活性的内膜碎片反流入腹腔后，有可能更容易刺激周围的血管形成，使种植成功的可能性增加。Jingting C等的研究表明，在EM患者的在位和异位内膜中Ang-2的表达均较正常内膜升高，更是说明了Ang-2在EM的血管生成中起到重要的作用。
血管生成是局部外环境中促进血管生成的因子和抗血管生成的因子动态平衡的结果，两者的平衡形成控制血管生成的开关，维持血管的静止状态，当促进血管生成的因子分泌增加或抑制因子减少时平衡被破坏，导致新的血管生成。因此血管生成抑制分子同样重要，其中内皮抑素（ENS）是目前已知的最强有力的内源性血管形成抑制因子。在一些肿瘤和糖尿病性视网膜病等血管生成性疾病的研究中已经发现，其表达水平与疾病进程、组织学类型、分级和预后均相关。
ENS能特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和转移，从而抑制肿瘤新生血管的形成，但其作用机制尚不十分明确。研究证实，ENS可能通过直接抑制内皮细胞增生、抑制内皮细胞及巨噬细胞迁移、直接促进内皮细胞凋亡等方式抑制血管的生成。有研究表明，EM患者腹腔液中VEGF和ENS的浓度明显高于正常对照组，但VEGF的增幅大于ENS，可见在促进血管生成的因子高表达的同时，抑制因子也呈高表达，但由于其增幅小于促血管生成因子，两者间的动态平衡被打破，促进因子获得相对优势，刺激逆流并附着在腹膜或其他脏器表面的内膜碎片及其周围组织形成新生血管，建立并维持新的血供，使异位灶种植存活而使其发病。
子宫内膜异位病灶的形成与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解密切相关。脱落的子宫内膜随经血流入腹腔并种植形成内膜异位病灶，这个过程需要内膜细胞具有侵袭性。子宫内膜细胞的侵袭与转移需要降解细胞外基质，其中基质金属蛋白酶（MMP）起了重要作用。MMP-2和MMP-9是参与降解ECM及基底膜的最重要的蛋白酶，其功能主要是降解ECM，促进血管生长和内皮细胞的选择性扩张和调节细胞黏附。Chung等研究表明，子宫内膜异位症患者的异位内膜中MMP-9的表达高于在位内膜，这可能是导致细胞外基质降解，基底膜消失，促使血管发生、发展的原因。Collette等的研究表明，内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜中MMP-9表达水平均高于正常内膜，并且这种水平的升高与内膜异位症的疾病进程相关。
自子宫内膜异位症首次报道已经有一百余年，其病因仍无显著突破，血管生成理论及其相关细胞因子的研究，为探讨子宫内膜异位症的发病机制开辟了一个新领域。采用分子生物学技术抑制VEGF、Ang-2等因子的合成、分泌或表达，可以阻断各血管生成因子对血管的作用，或直接利用血管形成抑制因子抑制血管形成，达到抑制异位内膜生长与种植以及术后复发的目的，有可能为治疗开辟新的途径。
（沈 浣 王艳槟 吴 丹）
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