下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
子宫内膜异位症是一种病变可以远处种植、转移并有再生能力的良性疾病，确切的发生机制尚不十分清楚。近年来，随着研究的不断深入，对于其发生发展过程有了更加深入的了解。目前，有关子宫内膜异位症的发病机制大致有以下几种学说：
种植学说是Sampson等学者在1921年提出的，主要认为经血可经输卵管逆流入腹腔，经血中的间质细胞以及腺细胞可随逆流的经血种植于盆腔邻近脏器、腹膜，并在该处生长和蔓延。在子宫内膜细胞种植部位出现炎症细胞聚集，新生血管形成，促使内膜细胞和间质细胞进一步增殖，形成子宫内膜异位病灶。这一学说也称为经血逆流理论，至今仍为大部分学者所接受。
支持种植学说的常见临床现象有：①月经过多、先天性宫颈狭窄和阴道闭锁等易致经血潴留的疾病，并发子宫内膜异位症的风险增高；②子宫内膜的异位病灶多发生在盆腔内位置较低的部位，如直肠子宫陷凹和卵巢窝等；③开腹手术或者腹腔镜显示，几乎所有的女性腹腔内均存在逆流的经血；④剖宫产、外阴侧切、腹腔镜等手术后，手术切口处可出现子宫内膜的异位病灶，这提示在手术操作过程中，子宫内膜细胞可能被携带并种植于手术切口处。
支持种植学说的实验基础有：①1953年Scott等将经血中提取的子宫内膜细胞移植入猕猴腹腔，成功建立了猕猴子宫内膜异位症模型。这表明经血中可提取存活的子宫内膜细胞，并能成功进行体外培养，建立子宫内膜异位症模型。②腹腔内异位病灶内能提取到子宫内膜细胞，并能继续体外培养。③2005年，Hirata等人通过将转绿色荧光蛋白基因小鼠的子宫内膜碎片注入小鼠腹腔后证实，子宫内膜能在腹腔内种植并生长，进而形成子宫内膜的异位病灶。
虽然种植学说已被大多数人所接受，但并不能解释盆腔外子宫内膜异位症的发生原因；虽然每位月经期女性均会发生经血逆流，但仅有10%～15%的女性发生子宫内膜异位症，这说明子宫内膜异位症的发生还和其他机制相关。
虽然Sampson最早提出了子宫内膜细胞通过血管远处转移的假设，但1952年Javert的研究证实了29%的子宫内膜异位症患者存在淋巴结内的子宫内膜异位病灶，在此研究基础上他提出了子宫内膜异位症发生的“血源-淋巴性播散学说”。其主要内容为：进入血液循环的子宫内膜细胞经血液循环及淋巴循环后到达远部组织，诱导局部浆膜组织的化生，形成远处转移病灶。这一学说也被动物实验证实，将提纯过的子宫内膜细胞注射到动物的静脉后，可制造子宫内膜的远处转移模型，引起动物子宫内膜异位症的发生。但盆腔外组织如肺、鼻腔黏膜、皮肤及肌肉的子宫内膜异位症的发生率极低，说明这种良性转移的发生率很低，可能尚与其他机制相关。
已有大量的临床及实验观察证明，子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，雌激素对于异位内膜组织的生长及维持都起着至关重要的作用。以下几种常见的临床现象都说明子宫内膜异位症的激素依赖性：①初潮前的少女不发生子宫内膜异位症，无排卵月经的妇女子宫内膜异位症发病率明显低于有排卵月经的妇女；②假绝经治疗是一种子宫内膜异位症行之有效的治疗方法；③绝经或者切除双侧卵巢组织后子宫内膜异位病灶可萎缩吸收；④虽然绝经后的妇女可能发生子宫内膜异位症，但其主要原因是肥胖或者雌激素替代治疗所导致的雌激素水平升高；⑤妊娠或者使用性激素抑制药物（GnRH-a）抑制卵巢功能可暂时阻止子宫内膜异位症的发展，但妊娠终止或者停止使用性激素抑制药物后子宫内膜异位症易复发；⑥含有孕激素的避孕药可使子宫内膜异位症的发病率降低。
以下实验研究也说明了子宫内膜异位症发病的激素依赖性：①子宫内膜异位病灶的上皮和基质细胞均有雌孕激素受体的表达，但在异位病灶内，雌孕激素受体的表达水平没有周期性变化；②巨噬细胞表面有雌激素受体，雌激素能影响巨噬细胞分泌细胞因子；③异位内膜组织可在去势的猴子体内存活4个星期，但其长期生长离不开雌孕激素的作用；④巨噬细胞能分泌IL-6，异位子宫内膜组织内有芳香化酶的表达，而IL-6也能上调芳香化酶的表达。
激素发挥生理作用需要与其受体相结合，经典的雌激素受体（estrogen receptor，ER）是一种核受体，激素浓度及其受体的含量情况均能影响激素作用的强弱程度。ER主要分为ER-α和ER-β两种亚型，在子宫内膜中发挥作用的主要是ER-α，而ER-β则对ER-α起着介导和调节作用。在子宫内膜异位病灶中，其受体表达水平不具有上述周期性变化。子宫内膜异位症患者存在 ER - β 基因启动子的甲基化缺乏状态，导致ER-β的高表达，继之抑制ER-α的表达，使得ER-β/ER-α比例显著升高。这种受体比例异常最终可导致异位病灶局部的雌激素功能紊乱，加之子宫内膜异位症病灶本身也可以产生雌激素，在这种局部高激素的刺激下，异位的子宫内膜持续增生，最终导致子宫内膜异位病灶的形成并增殖。
目前的研究认为，子宫内膜异位症不仅是雌激素依赖性疾病，也是孕激素抵抗性疾病。孕激素主要拮抗雌激素的作用，孕激素分泌增多可使子宫内膜由增殖期向分泌期转变。子宫内膜异位症病灶存在孕激素抵抗现象。孕激素受体（progesterone receptor，PR）也是一种核受体，主要分为PR-A和PR-B两种亚型，其中PR-B发挥着孕激素的生物作用，而PR-A则起着抑制PR-B和ER的作用。相关研究显示，子宫内膜异位症患者在异位内膜中PR-A和PR-B均有表达，但异位内膜中无PR-B的表达，削弱了孕激素的生理功能，使孕激素对于异位内膜增殖的抑制作用减弱，异位内膜异常增生，最终导致子宫内膜异位症的发生和发展。因此异位病灶缺乏PR-B是子宫内膜异位症患者孕激素抵抗形成的主要机制。
芳香化酶（aromatase）在人体多种组织和细胞中广泛分布，能催化雄烯二酮（A）或睾酮（T）转化为雌酮（estrone，E 1 ），雌酮在颗粒细胞经I型17β-羟甾脱氢酶（17β-HSD 1 ）的催化作用下转变为雌二醇（estradiol，E 2 ）。芳香化酶介导着雌激素合成过程的关键步骤，是雌激素合成过程中的关键酶。如前所述，子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，故芳香化酶的分布与表达与子宫内膜异位症的发生也息息相关。
正常子宫内膜和肌层不表达芳香化酶，但盆腔异位子宫内膜却高表达芳香化酶，这表明，异位内膜组织的自分泌机制在子宫内膜异位症的发生发展过程中起着重要的作用。研究进一步发现，子宫内膜异位症患者的宫腔内膜也表达芳香化酶mRNA，但其表达水平较宫腔子宫内膜为低。因此，经血逆流时，芳香化酶表达阳性的子宫内膜组织也随经血逆流入盆腔，局部发生炎症反应，一些炎症因子如IL-6的分泌大量增加，致使芳香化酶的活性进一步加强，雌激素的分泌增加，维持异位内膜的生长。
研究发现，正常子宫内膜不表达芳香化酶而异位子宫内膜却高表达芳香化酶的主要原因是分子调控机制的不同。正常与异位子宫内膜间质细胞芳香化酶的表达均依赖于cAMP激活启动区Ⅱ，但两种转录调节因子竞争性结合启动区位点决定着芳香化酶基因转录信号的开启。转录抑制因子（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor，COUP-TF）在正常和异位子宫内膜具有表达，而转录刺激因子ST-1只特异性表达于异位内膜，而不表达在正常子宫内膜上。因此，ST-1与启动区Ⅱ位点结合后异位内膜芳香化酶基因表达信号被激活。正常内膜COUP-TF占领了启动区IIDNA上的位点，抑制芳香化酶基因的表达。
雌激素中E 1 的活性很低，必须转换为活性更强的E 2 才能充分发挥雌激素作用。17β-HSD 1 是催化E 1 向E 2 转换的关键酶，而17β-HSD 2 催化E 2 向E 1 转换，孕酮有促进17β-HSD 2 活性的作用。因此，17β-HSD2被认为是承担着孕激素对子宫内膜保护作用的重要酶。异位子宫内膜异常表达芳香化酶，正常表达17β-HSD 1 ，而17β-HSD 2 表达缺乏，因此相对于正常的宫腔内膜，异位子宫内膜处于E 2 高产出、低灭活的状态，促进异位子宫内膜的增殖、生长。
环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸代谢的限速酶，是一种膜结构蛋白，目前所发现的环氧合酶主要有COX-1和COX-2两种类型，其中COX-1表达于大多数正常组织中，参与维持细胞正常的生理功能；COX-2在组织损伤、炎症等应激情况下的表达明显增强，参与新生血管的形成和肿瘤的发生、发展。研究发现，子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜和异位病灶处COX-2的表达水平均明显高于正常子宫内膜。子宫腺肌病患者COX-2表达的升高使前列腺素E 2 （prostaglandin E 2 ，PGE 2 ）的表达水平也明显升高，这也是子宫内膜异位症患者痛经的一个重要原因。同时，PGE 2 又可以通过激活体内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路使芳香化酶的生成增加，进而使雌激素的合成增加，生成增多的雌激素又正反馈促进COX-2的表达增加。上述正反馈调节环路促进了子宫腺肌病的发展。
子宫内膜异位症作为一种组织异常增生的良性转移性疾病，免疫机制异常在发病机制中起着重要的作用。研究证实，子宫内膜异位症患者病变局部的免疫细胞及细胞因子的分布等发生异常变化，局部IgG及补体C沉积率明显高于正常妇女。在系统性红斑狼疮等免疫性疾病的患者中，子宫内膜异位症的发生风险也明显高于无自身免疫性疾病的患者，这些都提示免疫异常与子宫内膜异位症的发病之间存在某些关联。子宫内膜细胞的种植、黏附及增殖中的每一个环节均涉及体液免疫、细胞免疫、细胞因子、补体系统等多项系统的复杂的网络调控；因此，很多学者认为免疫系统的异常在子宫内膜异位症的发生、发展中起着重要的作用。
种植学说中提及，几乎所有的女性都曾发生过经血逆流，但仅有少部分发生子宫内膜异位症。正常的机体免疫机制可以将逆流经血内的间质细胞和腺细胞清除；若机体免疫监视及免疫杀伤机制异常，经血内的活细胞不能被清除，得以在其他部位存活，获得黏附的机会，就有可能发生子宫内膜异位症。
子宫内膜异位症患者的免疫功能异常主要包括以下几个方面：
研究发现，子宫内膜异位症患者外周血及腹腔液内NK细胞的活性及其分泌的细胞因子和趋化因子明显低于正常女性，腹腔液中NK细胞的数量和活性下降更为明显，导致对异位子宫内膜组织的免疫监视功能降低。随着子宫内膜异位症病情的进展，NK细胞的活性受到长期的抑制，最终出现不可逆的损害；部分子宫内膜异位症患者NK细胞存在原发功能缺陷，也是导致其功能减弱的原因；雌激素对NK细胞活性的抑制作用也在发病机制中起着重要的作用。另外，子宫内膜异位症患者病变局部T淋巴细胞及其亚群数量和功能的变化，如CD4 + /CD8 + 比值降低，甚至出现倒置，使得机体的免疫杀伤功能受损，进而不能及时清除逆流经血内的活细胞，使之在异位黏附种植。
在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的作用下，异位病灶的内膜细胞、单核-巨噬细胞及成纤维细胞能够合成并分泌大量单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），外周血中的单核细胞在MCP-1的强大趋化作用下，迁移进入腹腔，使腹腔液中的巨噬细胞数目及活性明显增加。巨噬细胞能够分泌多种活性介质，参与子宫内膜异位症的发生与发展过程。子宫内膜异位症患者在位子宫内膜分泌的巨噬细胞游走抑制因子（macrophage-inhibiting factor，MIF）的表达量也明显增高，使得异位的子宫内膜细胞较易在局部黏附和种植。异位内膜组织中活化正常T细胞表达分泌的调节因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）的高表达也促进了巨噬细胞的聚集，使得免疫耐受抑制细胞凋亡，起到促进子宫内膜间质细胞生长的作用。这些因素都能够促进子宫内膜异位症的发生和发展。
此外，在异位的子宫内膜病灶处活化的肥大细胞数量也明显增加，并大多集中在血管及纤维间隙，参与异位病灶的纤维化和粘连的发生。此外，活化的肥大细胞通过脱颗粒作用释放白三烯、组胺、神经生长因子等炎症介质，诱导痛觉过敏，在子宫内膜异位症相关的疼痛的发生中起着重要的作用。
自身免疫异常在子宫内膜异位症的发病中也起着一定的作用。研究发现，子宫内膜异位症患者外周血及腹腔积液中有多种器官非特异性抗体（抗组蛋白抗体、抗磷脂抗体等）及器官特异性抗体（抗子宫内膜和卵巢抗体）存在。其中抗子宫内膜抗体是子宫内膜异位症患者不孕的一个重要原因。抗原-抗体复合物沉积于子宫内膜及异位病灶处，通过激活补体系统使患者的血清及腹腔积液中的C3、C4的表达水平明显增高；并通过激活一系列的免疫反应，引起一系列异常的细胞免疫、体液免疫。子宫内膜异位症患者血清中的抗精子抗体的阳性率高于正常患者，可能是导致子宫内膜异位症患者不孕的另一个重要原因。
子宫内膜细胞之间、子宫内膜细胞与细胞外基质之间主要通过位于细胞膜表面的多种细胞黏附分子（cell adhesion moledules，CAMs）的作用发生黏附，子宫内膜腺上皮及基底膜处有多种CAMs的表达，有些CAMs的表达随月经周期呈同步性变化，受甾体类激素的调节。研究证实，异位病灶处细胞间黏附分子-1（CAM-1）的表达量明显升高，推测升高的CAM-1使子宫内膜细胞的黏附性明显升高，使随经血逆流的子宫内膜细胞更易黏附于腹腔、盆腔的黏膜表面，进而形成子宫内膜异位病灶。
综上所述，子宫内膜异位症患者免疫抑制和免疫促进系统失衡导致的免疫系统失控是子宫内膜异位症发病的重要原因之一。经血通过输卵管逆流入腹腔，或者通过血液-淋巴系统远处转移，此时机体应表现为积极的免疫反应：NK细胞、巨噬细胞、T细胞数目增加，IL-2的浓度升高，使淋巴细胞的活性增强，细胞毒作用也增强，启动多种途径清除异位内膜残片。但在子宫内膜异位症患者中，异位的子宫内膜组织通过释放一些有害因子（如免疫抑制因子）与免疫系统相互作用，致使NK细胞、巨噬细胞的活性异常，T淋巴细胞的细胞免疫功能失调，免疫系统的自我监视功能异常，导致随经血逆流入腹腔的子宫内膜细胞、基质细胞未能被及时识别和清除。在异常表达的黏附分子的作用下，异位的子宫内膜细胞与腹腔、盆腔脏器发生黏附。随后免疫系统调节作用失控，由弱化了的免疫监视、免疫杀伤和免疫清除转化为免疫促进。巨噬细胞大量募集，炎症介质、细胞因子和生长因子大量分泌，各类细胞因子如白细胞介素、血管生成因子、巨噬细胞集落刺激因子、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子、干扰素等均参与调控异位子宫内膜细胞增殖的过程；M-CSF促进细胞的增殖、MMPs/TIMPs参与子宫内膜异位组织对周围组织的侵蚀过程中，表达量显著上升的VEGF促进新生血管的形成，也均促进异位内膜细胞的进一步增殖、生长，进而形成异位病灶。
细胞的正常死亡与更新是多细胞生物生命过程中的重要环节，机体内细胞死亡的一个重要途径是细胞的凋亡。细胞凋亡的过程中有4种重要的蛋白分子家族：细胞凋亡蛋白酶（caspases）、衔接蛋白（adapter proteins）、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）和B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因。在正常月经周期中，上述各类蛋白及分子的表达水平随月经周期而出现周期性波动，保证了子宫内膜周期性剥落、出血及增生。研究显示，在子宫内膜异位症患者中，其在位子宫内膜及异位病灶处子宫内膜上皮细胞和间质细胞凋亡基因及蛋白的表达量并不随月经周期的变化而出现波动，因而子宫内膜异位症患者在位内膜及异位病灶细胞对凋亡信号的敏感性较弱，导致疾病的发生。在子宫内膜异位症患者中，异位病灶和在位子宫内膜细胞均存在 Bcl - 2 基因的异常表达，并且对于异位到不同部位的子宫内膜异位病灶，其 Bcl - 2 基因的表达存在一定的差异。例如，在病灶异位至腹腔及盆腔深部的子宫内膜异位症患者中，其在位及异位内膜均高表达 Bcl - 2 基因；而异位至卵巢形成巧克力囊肿的患者，其异位病灶处 Bcl - 2 基因并不存在高表达的现象。而Bcl-2家族的凋亡促进基因 BAX 在卵巢型子宫内膜异位症患者中却高表达。上述结果说明， Bcl - 2 基因与子宫内膜异位症的发生存在明显的相关性，但由于目前的研究尚局限，其中具体的调节机制尚不清楚。
病例报道和回顾性分析研究认为，子宫内膜异位症的发生具有家族倾向性。有学者通过回顾性分析孪生姐妹子宫内膜异位症的发病情况发现，子宫内膜异位症患者的单卵双胞胎姐妹的发病率为75%～88%，而异卵双胞胎姐妹的发病率则明显降低。因此，子宫内膜异位症与高血压、糖尿病及哮喘等类似，是一种多因素疾病，由多重基因位点与环境共同作用而引起。免疫系统的异常调控在子宫内膜异位症的发生过程中起着重要的作用，因此也有学者认为，子宫内膜异位症是一种免疫监视功能紊乱的遗传性自身免疫性疾病。
流行病学调查研究发现，子宫内膜异位症具有家族聚集性；患者一级亲属的发病率显著高于人群的发病率；家族史阳性的患者其痛经的严重程度明显增高；家族中有多个患者时，患者的疼痛症状及发病年龄相近。因此推测子宫内膜异位症可能是一种多基因遗传病，多个基因位点致病作用累积，在环境的继发作用下产生相应疾病表现型的多因子遗传性疾病。
子宫内膜异位症患者的体细胞可能存在染色体的异常，最常见的异常类型包括：1p、22q、17q序列的丢失，其他异常表现主要包括 5p、6q、7p、9q序列的丢失以及 6q、7q、17q序列的插入等。在位子宫内膜基因也存在表达的异常，如细胞增殖能力增强、凋亡能力减弱的 Ki67 基因表达异常升高；代表DNA复制寿命的端粒酶的活性增强；抗凋亡基因 Bcl - 2 的表达升高，促凋亡基因 Bax 的表达下降；以及促血管形成的基因如 VEGF 、 Ang - 1 等的表达升高等。异位子宫内膜组织也可见染色体的异常，主要有：16号染色体单倍体的发生频率增高，单倍体核呈明显的克隆扩增，11号染色体三倍体、17号染色体非整倍体等改变。在上述常见的异常染色体中，孕激素受体基因位于6号染色体，肿瘤抑制基因和致癌基因则位于11、16、17号染色体。因此，基因的异常可能导致了上述基因的异常表达，当女性拥有阈值数量以上的致病基因后就会导致子宫内膜异位症的发生、发展。也有学者提出，异位病灶中孕激素受体等基因的异常甲基化也可能导致了子宫内膜异位症的发生；解毒相关基因如 GSTM - 1 和 NAT - 2 的突变使机体自身解毒能力减弱，致使环境中毒素（如TCDD）的长期作用，导致子宫内膜异位症的发生。然而，目前尚未找到与子宫内膜异位症发生相关的代表性基因改变，上述理论仍需进一步实验证实。
Sampson的“经血逆流”理论已为大家所接受，但这并不能合理解释所有的子宫内膜异位症的发生机制。Meyer和Novak等人提出了体腔上皮化生的理论。他们认为，米勒管、生发上皮、盆腔腹膜均由具有高度化生潜能的体腔上皮细胞分化而来，在某些免疫性、炎症性因素的诱导作用下被激活分化为内膜组织。近来，一项病理学研究报告指出，在卵巢型子宫内膜异位症患者的早期病灶组织中，可以发现体腔上皮转化成的内膜腺上皮以及卵巢间质转变而成的子宫内膜异位症病灶的间质部分。这一发现虽然能支持Meyer的化生学说，但化生是指一种成熟的细胞转化为另一种成熟细胞的过程，目前尚无学者能证实分化的腹膜细胞具有进一步分化的能力，同时，这一学说也不能解释病灶形成后子宫内膜异位维持及发展的机制。
人体内所有组织的细胞均由其干细胞或者原始多能干细胞分化而来，那么子宫内膜细胞也由相应的干细胞分化而来。人类月经周期中，子宫内膜的再生是由位于内膜基底层的干细胞介导的；子宫内膜干细胞是来自于胚胎发育时期中肾管残留下来的少量未分化细胞，该细胞位于子宫内膜基底层，这种细胞随激素的周期性变化而不断增殖、分化，进而形成子宫内膜的周期性变化。近年来，随着对子宫内膜干细胞研究的不断深入，出现了子宫内膜干细胞学说。该学说可以通俗地比喻为“种子”与“土壤”的关系，逆流经血中的干细胞或者胚胎期遗留下来的干细胞，或是血液循环中的骨髓干细胞，都是“种子”，当迁移至合适的局部微环境“土壤”后，种子得以扎根发芽，形成子宫内膜的异位病灶。
子宫内膜干细胞是子宫内膜基底层内原始未分化的细胞，具有高度的增生和分化能力；骨髓干细胞是血液循环中具有多向分化潜能的干细胞，当机体受到损伤时，骨髓干细胞可随血液进入损伤组织，在局部微环境的调控下分化成为特定的组织细胞。子宫内膜干细胞学说认为，子宫内膜异位症的发生是子宫内膜干细胞和骨髓干细胞的异常增生、分化所致。当干细胞由于某种原因迁移至其他组织时，干细胞会在组织局部分化为子宫内膜细胞，进而与周围组织黏附、增殖，形成子宫内膜的异位病灶。但由于个体间遗传、免疫、营养等方面的差异，病变程度轻重不一、临床表现也各不相同。
曾有体外实验发现，异位内膜组织中存在着子宫内膜干细胞，而且这种子宫内膜干细胞主要来源于胚胎时期残留的干细胞。但其具体来源尚存争议。研究发现，异位病灶处干细胞数量的变化可能与遗传学改变有关，如微小RNA表达失衡、DNA和染色体畸变、组蛋白的变化。虽然子宫内膜干细胞决定论的发展尚不完善，但可以解释多种子宫内膜异位症的学说：①内膜基底层的子宫内膜干细胞随经血逆流入腹腔黏附、种植、增殖进而形成异位病灶，这与经血逆流的学说相一致；②体循环中的骨髓干细胞在腹腔及远处组织器官分化为功能性的子宫内膜，引起子宫内膜异位症，这与血源-淋巴学说相一致；③干细胞持续存在于残余的淋巴管中，在雌激素的刺激下形成异位内膜并种植、生长，符合胚胎残余学说；④来源于骨髓、内膜及其他组织的干细胞在腹腔局部微环境改变的情况下可分化为子宫内膜的异位病灶，这也支持体腔上皮化生学说。子宫内膜干细胞学说虽然能解释部分子宫内膜异位症的发生机制，但该学说仍处于研究的初级阶段，其中的具体机制尚需进一步实验证实。
子宫内膜异位症的发病与子宫内膜细胞在异位生长、发育、出血，进一步引起临床症状；必须通过突破腹膜及器官防线，完成黏附、侵袭和血管形成的“三部曲”，即“3A”（attachment-aggression-angiogensis）发病模式。该学说由我国著名妇产科学专家郎景和教授提出。研究发现，子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜在许多方面与正常女性的子宫内膜存在着不同的特质：①组织形态和超微结构上，与正常的子宫内膜相比，子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜有着更强的血管增生、迁徙和侵袭能力，有着更为活跃的功能。主要表现在胞质中细胞器的增多，微绒毛的增多变长、分泌的增加。②通过分子生物学、蛋白组学和动物实验的研究发现，子宫内膜异位症患者在位内膜在细胞的凋亡、侵袭、转移以及血管形成等方面都存在着众多基因差异和蛋白表达的异常，如Bax、Fas、FasL、骨形态蛋白拮抗剂TIMP-1、VEGF、凝血酶敏感蛋白-1表达的增强或减弱。③子宫内膜异位症患者在位子宫内膜对雌激素的反应与正常子宫内膜明显不同，其腺体、间质和血管内皮细胞的雌激素受体的表达普遍增强，体外试验中使用雌激素对其进行刺激，可表现出超敏反应。④基因质谱表达分析结果显示，子宫内膜异位症患者的子宫内膜组织和内膜上皮细胞的基因表达与正常女性存在明显差异。⑤前列腺激素合成的限速酶Cox-2能增加侵袭性、诱导血管形成，内膜异位症患者的在位内膜，其表达量明显增高，使其有助于内膜细胞的黏附与侵袭。⑥在子宫内膜异位症患者中，RANTES的活性增强，RANTES可使单核巨噬细胞游走、激活，发生异常的免疫应答，进而促进细胞黏附和血管的形成，形成子宫内膜的异位病灶。⑦子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜的芳香化酶P450的表达量也明显高于正常女性。
“在位内膜决定论”在一定程度上解释了为何大部分人存在经血逆流却只有少部分人发生子宫内膜异位症。这一学说是对Sampson的“经血逆流学说”的重要拓展和补充。然而，虽然已有研究表明子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜与正常人的在位子宫内膜存在一定的差别，并找出了相应的差异蛋白，但这些差异蛋白通过何种途径影响着子宫内膜异位症的发生、发展，尚待进一步探究。
有报道称，黑人妇女子宫内膜异位症的发病率较低，黑人与白人子宫内膜异位症的发病率并没有明显统计学差异，但日本人子宫内膜异位症的发病率明显高于白种人。学者推测，这可能是多种因素造成的结果：首先，复杂的遗传学机制可能起到一定的作用，其次，生活方式的不同（如结婚年龄、生育次数、是否服用避孕药、运动因素及是否吸烟等）都影响着子宫内膜异位症的发病率。但其中具体的机制及利弊关系尚需大量的临床研究证实。
综上所述，单一机制并不能合理全面的解释子宫内膜异位症的发病机制，它是多种因素综合作用的结果。关于各种机制在子宫内膜异位症发生的各个环节中所起的具体作用仍需进一步针对性的实验证实。
（孙莹璞 胡琳莉）
1.Vietri MT，et al. CYP17 and CYP19 gene polymorphisms in women affected with endometriosis. Fertility and sterility，2009.
2.Reis FM，Petraglia F，Taylor RN. Endometriosis：hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Human reproduction update，2013，19，406-418.
3.Forte A，Cipollaro M，Galderisi U. Genetic，epigenetic and stem cell alterations in endometriosis：new insights and potential therapeutic perspectives. Clinical science（London，England：1979），2014，126，123-138.
4.郎景和. 子宫内膜异位症研究的新里程. 中华妇产科杂志，2005，40，3-4.
5.Cramer DW，et al. The relation of endometriosis to menstrual characteristics，smoking，and exercise. Jama，1986，255：1904-1908.
6.Leyendecker G，Herbertz M，Kunz G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium.Human reproduction（Oxford，England），2002，17：2725-2736.
7.Koks CA，et al. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in antegradely shed menstruum and peritoneal fluid. Fertility and sterility，2000，73，604-612.
8.Schindl M，Birner P，Obermair A. Increased microvessel density in adenomyosis uteri. Fertility and sterility，2001，75，131-135.
9.McLaren J. Vascular endothelial growth factor and endometriotic angiogenesis. Human reproduction update，2000，6，45-55.
10.Kang S，et al. Association between genetic polymorphisms in fibroblast growth factor（FGF）1 and FGF2 and risk of endometriosis and adenomyosis in Chinese women. Human reproduction（Oxford，England），2010，25，1806-1811.
11.Yang JH，et al. Decreased expression of killer cell inhibitory receptors on natural killer cells in eutopic endometrium in women with adenomyosis. Human reproduction（Oxford，England），2004. 19，1974-1978.
12.Ulukus EC，Ulukus M，Seval Y，et al. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic protein-1 in adenomyosis. Human reproduction（Oxford，England），2005，20，2958-2963.
13.Yang JH，et al. Altered apoptosis and proliferation in endometrial stromal cells of women with adenomyosis.Human reproduction（Oxford，England），2007，22：945-952.
14.Arnold LL，Ascher SM，Simon JA. Familial adenomyosis：a case report. Fertility and sterility，1994，61：1165-1167.
15.Pandis N，et al. Chromosome analysis of uterine adenomyosis. Detection of the leiomyoma-associated del（7q）in three cases. Cancer genetics and cytogenetics，1995，80：118-120.