三、炎症与免疫细胞

糖尿病肾病并非“免疫介导”的肾脏疾病，但有广泛证据支持免疫系统参与糖尿病肾病的发病和进展。糖尿病引起的代谢和血流动力学异常刺激细胞因子的产生，并激活驻留的巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。这导致了外周免疫细胞募集和细胞因子的进一步释放。肾活检分析显示，免疫细胞存在于糖尿病肾病的各个阶段，即使在糖尿病肾病的早期，免疫细胞也会在肾脏中聚集。

免疫炎症介质在糖尿病肾病的进展中发挥了重要作用。在糖尿病肾病早期的血清或外周血细胞中均可检测到细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α、VCAM-1、MCP-1和巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1β和免疫调节因子如粒细胞单核细胞集落刺激因子（granulocyte monocyte colony stimulating factor, GM-CSF）、ICAM-1和髓系分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）明显升高，浓度随病情进展而增加。

本节讨论先天免疫细胞（innate immune cells）和适应性免疫细胞（adaptive immune cells）在糖尿病肾病中的作用。

（一）先天性免疫细胞

先天免疫系统是机体抵御病原体和内部危险信号的初始防线，这种防御反应产生快速但呈非特异性，虽可以提供即时防御，但不会赋予持久的保护性免疫力或保留对遇到的病原体的记忆。先天免疫应答细胞和介质也与适应性免疫应答细胞和介质相互作用并调节其活化。先天免疫介质在糖尿病肾病的发展中起着重要作用，动物实验和临床研究均表明，先天免疫系统的靶向性治疗能够抑制糖尿病肾病的进展。

1.单核-巨噬细胞

巨噬细胞（macrophage）是一种吞噬性免疫细胞，可来源于血液单核细胞（monocyte）的分化，也可作为早期胚胎发育组织的常驻细胞。单核-巨噬细胞系统在肾小球中的数量与肾小球硬化比率成正比，它们在间质浸润程度与蛋白尿水平有关，并能预测肾小球滤过率的下降。对1型和2型糖尿病肾病动物模型的数据分析表明，CD68 ⁺ 巨噬细胞群占肾白细胞浸润总数的90%，并且可以来源于单核细胞招募或局部增殖。

糖尿病患者的外周血单核细胞黏附能力强，易被激活。健康受试者中仅有4%的循环单核细胞阳性，而对照组血糖控制良好的糖尿病患者中有37%的循环单核细胞呈CD36 ⁺ ，对照组血糖控制不好的糖尿病患者中有64%的循环单核细胞呈CD36 ⁺ 。因此，外周血单核细胞在血糖控制不良的糖尿病中已被激活。而在控制欠佳的糖尿病患者的单核细胞中，CD68基因的表达也显著增加。

糖尿病肾病的一些特征可能增强巨噬细胞的聚集，肾小管细胞对高循环水平的葡萄糖和晚期糖基化终产物的反应增加了ICAM-1和MCP-1的表达。一旦被招募到糖尿病肾脏，这些巨噬细胞对局部高水平的葡萄糖、晚期糖基化终产物和氧化的低密度脂蛋白做出相应反应，分泌细胞炎症因子。另外，糖尿病肾病中，巨噬细胞能够刺激活活性氧和蛋白酶的产生并导致组织损伤和肾纤维化。

巨噬细胞有两种状态：M1型和M2型。2型糖尿病患者M2巨噬细胞明显降低，M1巨噬细胞与健康受试者相比无变化，外周血和骨髓M1/M2极化率增加。糖尿病M1/M2失衡可对糖尿病并发症的发生发展产生负面影响，局部细胞因子的产生可使巨噬细胞分化为M1或M2表型。M1巨噬细胞主要是促炎细胞，分泌活性氧、一氧化氮和TNF-1α，IL-1β，MCP-1等促炎细胞因子。在早期糖尿病肾病中，肾脏巨噬细胞主要为M1表型。相反，M2巨噬细胞具有抗炎作用，促进炎症的消退和愈合。它们分泌调节细胞因子IL-10，促进M2巨噬细胞极化可以减轻糖尿病肾病的肾损害。降低肾脏巨噬细胞M1表型和促进M2表型的治疗方案在抑制糖尿病肾病方面可能具有显著的潜力。尽管M2表型为糖尿病肾病提供了一种有希望的治疗方法。

减少肾脏巨噬细胞浸润可减缓人类糖尿病肾病，敲除ICAM-1、MCP1或趋化因子-CC基序受体2的糖尿病小鼠肾巨噬细胞浸润减少可减轻肾纤维化和蛋白尿，减轻糖尿病肾病。使用趋化因子-CC基序受体2拮抗剂靶向CD11b ⁺ 细胞有助于缓解糖尿病肾病损伤的进展、蛋白尿、纤维化和肾功能丧失。CCR2拮抗剂在2型糖尿病肾病的安全性和有效性已进入临床试验阶段。

2.中性粒细胞

中性粒细胞（neutrophile granulocyte）是数量最多的白细胞和粒细胞类型，是天然免疫系统的重要组成部分。糖尿病与慢性炎症有关，慢性炎症增加了CRP、IL-6、MCP1等炎症因子的分泌，这些因子会增加中性粒细胞的数量。控制良好的糖尿病患者的中性粒细胞功能与健康受试者几乎没有什么不同。中性粒细胞水平的增加可通过炎症加剧介导胰岛素抵抗。

糖尿病状态下，中性粒细胞吞噬和杀伤存在明显异常。中性粒细胞在糖尿病患者和健康受试者中，吞噬作用的水平相似，但在高糖和酮症的情况下，糖尿病中性粒细胞对念珠菌的杀灭受到损害，吞噬功能的缺陷部分是由于葡萄糖和与调理相关的血浆蛋白之间的反应。吞噬功能缺陷不仅在应对感染方面很重要，而且在其他糖尿病并发症方面也很重要，因为血浆蛋白与清除受损的或无用的细胞以及外来抗原有关。

2型糖尿病患者的中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil lymphocytes ratio, NLR）很高，与CRP水平、白蛋白尿和肾小球滤过率下降有关，可能属于非特异性全身炎症反应。在2型糖尿病和糖耐量受损的患者中NLR较健康受试者显著增加。在早期糖尿病肾病、新诊断的2型糖尿病胰岛素抵抗患者以及患有糖尿病伴有和不伴有足部溃疡的患者均有NLR增加。NLR还与不同级别的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗相关。

糖尿病患者急性肾损伤与肾组织中中性粒细胞和巨噬细胞的聚集有关，并有可能导致肾功能的逐渐丧失。动物研究表明，糖尿病肾脏一过性肾缺血可加重白细胞和中性粒细胞内流和肾损伤，持续数月。而糖尿病、高血压、蛋白尿和肾小球滤过率下降都是急性肾损伤的危险因素。但部分糖尿病肾病的动物模型中，疾病进展涉及CD45 ⁺ 白细胞浸润，几乎全部由巨噬细胞和T细胞组成，表明中性粒细胞不是免疫应答的必要条件，尚没有证据表明中性粒细胞的特异性耗竭或阻断其活性影响糖尿病肾病的发展。

中性粒细胞对1型糖尿病的发病和长期存在可能有着重要影响。1型糖尿病循环中中性粒细胞可能会减少，其水平稍微减少与1型糖尿病有关，可能的原因包括：骨髓中性粒细胞输出受损和中性粒细胞分化、外周消耗/破坏增加、组织隔离。

中性粒细胞来源的细胞毒性物质，包括脱颗粒产物、细胞因子、活性氧和胞外诱捕网（或胞外菌网），在中性粒细胞成熟或活化过程中释放，可导致胰岛细胞的破坏。此外，这些细胞可以启动糖尿病原性T细胞反应，并通过细胞与其他免疫细胞和非免疫细胞的相互作用促进1型糖尿病的发展，而相关的抗中性粒细胞治疗已被证明可以延迟和抑制胰岛炎和自身免疫性糖尿病的进展。因此中性粒细胞作为最丰富的免疫细胞类型和最早对炎症反应的免疫细胞，在1型糖尿病的病因学上可能被忽视了。

3.嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞（eosinophile granulocyte）作为复杂的先天免疫细胞网络的一部分，参与了糖尿病的发展。研究发现，30%的1型糖尿病患者表现出毛细管血液α-防御素水平升高，而在所有测试的1型糖尿病患者嗜酸性粒细胞α-防御素表达均增加。在2型糖尿病患者，嗜酸性粒细胞百分比明显低于糖耐量正常和空腹血糖受损的患者。较高的外周嗜酸性粒细胞百分比与2型糖尿病和胰岛素抵抗低风险独立相关。

4.嗜碱性粒细胞

嗜碱性粒细胞（basophile granulocyte）在与代谢等系统性异常相关的炎症疾病中发挥的作用尚不十分清楚。而代谢紊乱，如肥胖和2型糖尿病，则可能会增加过敏性疾病的患病率和严重程度，尤其是食物过敏和哮喘。

高浓度糖基化白蛋白对嗜碱性粒细胞有多种作用，包括上调嗜碱性粒细胞表面RAGE表达、炎症细胞因子分泌、诱导细胞凋亡等。高浓度糖基化白蛋白能够以时间依赖性的方式促进嗜碱性粒细胞凋亡。糖尿病患者淋巴细胞以及巨噬细胞凋亡的增加可能解释了血糖控制不良的糖尿病患者免疫功能受损的原因，而晚期糖基化终产物刺激的嗜碱性粒细胞产生炎症因子可能是糖尿病及相关感染中局部炎症加重的部分原因。

5.肥大细胞

肥大细胞（mast cell）是一种长寿的粒细胞，可释放多种炎性介质，包括炎性细胞因子、内皮素、生长因子和蛋白水解酶。肥大细胞可被一系列刺激物激活，包括IgE、危险相关分子模式和病原体相关分子模式的受体和补体等。驻留在肾脏的肥大细胞及其产物如TGF-β、乳糜酶、capthesin G、胰蛋白酶、肾素、组胺和炎性细胞因子可能在糖尿病肾病的诱导和进展中起着关键作用。

在2型糖尿病肾病不同阶段的肾活检中可见肥大细胞聚集和脱颗粒，肥大细胞数量和脱颗粒随糖尿病肾病程度而增加，它们主要分布在肾小球、肾小管和间质血管周围，它们的存在与肾小管间质损伤和疾病进展相关。糖尿病肾病间质肥大细胞密度增加，与间质体积、间质损伤和血肌酐相关，但与尿蛋白无关。肾肥大细胞数量的增加与糖尿病肾病患者肾脏纤维化和细胞外基质蛋白的积累有关，肥大细胞可能促进糖尿病肾病的发展，预防肥大细胞脱颗粒（即稳定肥大细胞）能够改善糖尿病肾病。肥大细胞稳定剂曲尼司特能够改善糖尿病诱导的血管纤维化可能是由于抑制肥大细胞糜蛋白酶减少血管紧张素Ⅱ释放，在对9例进展性糖尿病肾病患者的研究中，曲尼司特可改善肾功能。

6.树突状细胞

树突状细胞（dendritic cell, DC）是体内表达主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类或Ⅱ类和共刺激分子，并产生导致适应性免疫应答的细胞因子，其功能与糖尿病肾病的进展密切相关。树突状细胞主要存在于两种类型：常见的髓源型（mDC）和不太常见但具有更高致病性的浆细胞型（pDC）。mDC和pDC主要在TNF-α产生方面不同，pDC分泌的高水平TNF-α可导致糖尿病肾病以及其他自身免疫和炎症性疾病的显著的形态学变化。

树突状细胞广泛存在于正常小鼠的肾小管间质中，免疫组织化学显示正常人肾脏中存在相当数量的mDC和pDC。肾脏中的驻留树突状细胞可以容易地处理受损细胞和信号，并启动糖尿病肾病中的组织损伤和修复的循环。树突状细胞在各种动物模型中较多涉及肾小管间质炎症，但在糖尿病肾病炎症中的作用尚不清楚。

在没有感染的情况下，树突状细胞基本上是不成熟的，并且以耐受方式向T细胞呈递抗原，以建立外周耐受性，其特征是CD40和T细胞共刺激分子CD80和CD86的低表达。在宿主暴露于病原体的情况下，树突状细胞经历成熟过程，导致抗原递呈和T细胞共刺激分子的表达增加，适合于打击有害病原体的T细胞应答。一定水平的树突状细胞成熟度有利于产生能够抑制自身免疫疾病的Treg细胞。

1型糖尿病的特征是位于胰岛内的产生胰岛素的β细胞逐渐丧失，这种缺失主要是由T细胞介导的，并且由β细胞抗原特异性的CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞协同作用。用流感基质肽脉冲处理的未成熟树突状细胞给予健康对照组时，发现CD8 ⁺ T细胞的功能受到抑制，而产生IL-10的CD8 ⁺ T细胞、以及需要细胞-细胞接触发挥抑制作用的CD8 ⁺ T细胞数目增加。用CD80、CD86和CD40的反义寡核苷酸治疗表型不成熟的树突状细胞可以预防NOD小鼠的糖尿病发展。切除3周龄NOD小鼠的胰腺淋巴结可预防糖尿病的发生，表明自身反应性T细胞启动发生在这个部位。虽然树突状细胞负责β细胞抗原的呈现，但重要的是要认识到其结果可以是T细胞缺失或调节，而不是致病性T细胞启动。

有研究表明免疫抑制可以阻止自身免疫攻击，但是免疫抑制的副作用使得其在1型糖尿病患者中难以常规应用。1992年，Clare-Salzler及其同事报道从NOD小鼠的胰腺淋巴结中分离出的树突状细胞在移植到年轻受体后可以防止糖尿病的发展。随后又有学者发现移植的胰岛反应性导致糖尿病的CD8 T细胞在NOD小鼠的胰腺淋巴结中凋亡比例不显著，而在肠系膜淋巴结等其他部位则无凋亡。此外，与从肠系膜淋巴结中分离的细胞相比，驻留导致糖尿病的CD8 T细胞的胰腺淋巴结对抗原的反应性较低。这些观察与将胰腺淋巴结树突状细胞转移给年轻NOD小鼠可以预防糖尿病发展的研究一致，为研究树突状细胞在1型糖尿病中的免疫治疗潜力奠定了基础。

胰岛固有的巨噬细胞在胰岛发育过程中具有活化状态和重要的稳态作用。NOD小鼠自身免疫过程的开始特征是在胰岛中出现少量CD103 ⁺ 树突状细胞，CD103 ⁺ 树突状细胞与胰岛中的巨噬细胞结合，它们都能捕获致密的核颗粒，并呈现给胰岛素反应性CD4 T细胞。CD103 ⁺ 树突状细胞是推动自身免疫的关键。同时CD4 T细胞以胰岛细胞的形式出现在胰岛上，并伴有新的基因标记。这个过程很容易扩展到胰腺淋巴结，并在自身免疫过程被放大。而CD103 ⁺ 树突状细胞谱系的基因消融不会发生糖尿病。

各种基于树突状细胞的免疫治疗策略已经显示出良好的前景，但需要努力利用抗原特异性的策略，或者通过掺入β细胞抗原，或者利用树突状细胞的迁移模式，来减少整体免疫抑制的可能性。

7.自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞

自然杀伤细胞（natural killer cell）可将先天免疫与适应性免疫联系起来，在自身免疫中发挥重要作用：如参与对感染的防御，同时呈现适应性免疫细胞的典型特征，即记忆细胞的扩展和生成。在动物模型和人类糖尿病患者中进行的研究显示外周血和受损组织的自然杀伤细胞比率和功能异常。自然杀伤细胞还能够影响T和B自身活性淋巴细胞的增殖和生成，可能参与导致1型糖尿病的免疫攻击。

自然杀伤通过表面受体转导信号的激活和抑制的微妙平衡从静止状态到激活状态。糖尿病状态下，通过诱导慢性炎症状态、异常的体液和细胞免疫介导，降低自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的数量和活性水平，使免疫反应受到抑制，可能导致免疫系统功能失调。

有证据表明，病毒感染在至少一部分1型糖尿病患者的发展中发挥作用，而自然杀伤细胞是抵抗病毒感染的重要效应细胞。自然杀伤细胞通过其表面抑制和刺激受体的微妙平衡来识别其目标细胞，如果不平衡，自然杀伤细胞通过与大多数自然杀伤细胞表面激活的NKP46受体相互作用，在胰腺中出现表达NKP46配体，因此极易受到攻击，而阻断NKP46及其配体间的相互作用可保护胰岛β细胞。

NKT细胞在哺乳动物中具有显著的保守性，传统上，NKT淋巴细胞根据其抗原特异性和T细胞受体（TCR）表达情况分为不变的自然杀伤T细胞（immutable natural killer T cells, iNKT）、Ⅱ型NKT细胞和NKT样细胞三组。

iNKT细胞在人类中是一种相对罕见的淋巴细胞群，它代表大多数NKT细胞，它们在外周血白细胞中所占比例不到0.1%，可以抑制自身反应性T细胞向效应性T细胞的分化。iNKT细胞是一种能够识别由CD1d表达的糖脂类的固有T细胞，这些细胞不仅在抵抗病原体方面发挥着关键作用，而且还具有强大的免疫调节功能。iNKT细胞常驻脂肪组织，在肥胖患者中其局部和全身频率降低，提示其参与肥胖的局部和全身炎症。iNKT细胞在预防1型糖尿病中的调节作用已在小鼠模型中得到证实，NOD小鼠体内iNKT细胞频率的降低，初步提示了该细胞亚群的调节作用。在NOD小鼠中观察到iNKT的频率和功能缺陷。在患有自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症和1型糖尿病的患者中也描述了类似的iNKT细胞异常。

增加iNKT细胞数或激活iNKT细胞可保护NOD小鼠免于发展成糖尿病。iNKT细胞能迅速产生免疫调节细胞因子如IL-4和IL-10，它们诱导耐受性树突状细胞，诱导自身反应性抗胰岛T细胞失功，并增加Treg细胞的数量。激活iNKT细胞可能预防1型糖尿病。iNKT细胞可产生IL-4，有利于M2巨噬细胞的抗炎作用。肥胖患者巨噬细胞积聚在脂肪组织中，iNKT细胞较少，IL-4的缺乏，可能参与M1巨噬细胞诱导的胰岛素抵抗。在胰岛中，葡萄糖和脂肪酸浓度的增加导致局部炎症和IL-1β的产生，可以激活iNKT细胞，优先激活iNKT17细胞亚群，进而导致β细胞破坏。上述是iNKT细胞在2型糖尿病病理生理学中的可能作用。

Ⅱ型NKT细胞在小鼠中没有iNKT常见，但在人类中较为常见。Ⅱ型NKT细胞能阻止1型糖尿病的发展。有研究证明NOD小鼠中的转基因TCR Va3.2和Vb9的CD1d限制性过表达，诱导Ⅱ型NKT细胞产生高水平的IFN-γ和低水平的IL-4，对1型糖尿病起保护作用。Ⅱ型NKT细胞代表潜在的预防人类1型糖尿病的治疗靶点。

（二）先天性免疫致病模式

1.模式识别受体

模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）包括TLR，核苷酸结合寡聚化结构域样受体、C型凝集素受体和维甲酸诱导基因-1受体、NLRP炎性小体等。PRR检测病原体相关分子模式和损伤相关分子模式，如细菌脂多糖、脂肽、鞭毛蛋白、细菌DNA、双链RNA、高迁移率族蛋白1或β-防御素等。

TLR-2和TLR-4在巨噬细胞和树突状细胞以及肾小管上皮细胞，肾小球内皮细胞和足细胞上表达，TLR-2和TLR-4由高糖诱导。葡萄糖波动诱导肾内皮细胞中的TLR-2和TLR-4表达，进而促进NF-κB、IL-8、MCP-1、ICAM-1和VCAM-1表达增加。通过TLR-2、TLR-4和6阻断巨噬细胞的信号传导可降低db/db小鼠的高血糖、蛋白尿、肾小球硬化。与野生型小鼠相比，TLR-4缺陷小鼠肾纤维化较少，胶原蛋白Ⅳ、TNF-α、NF-κB、Myd88、IL-6和MCP-1表达下降，而足细胞特异性跨膜蛋白podocin表达增加。

糖尿病肾病患者单核细胞TLR-4，血清IL-6和CRP高于单纯糖尿病患者，糖尿病肾病肾小管间质TLR-4表达较高，与巨噬细胞浸润相关。与对照和微小变化肾脏相比，2型糖尿病合并白蛋白尿患者中，TLR-4增加4～10倍。

NLRP-3炎性小体属于胞浆内的PRR，在肾脏中的巨噬细胞和树突状细胞中广泛表达，在足细胞和肾小管上皮细胞中也有表达。NLRP-3在非骨髓来源的肾细胞中的活化参与了糖尿病肾病的形成过程。在糖尿病肾病小鼠模型中，NLRP-3，caspase-1、IL-1β和IL-18的肾小球mRNA增加。在糖尿病患者的内皮细胞和足细胞出现NLRP-3激活，NLRP-3、Caspase-1、IL-1和IL-18的mRNA表达增加。

2.补体系统

糖尿病肾病的肾脏中可见补体沉积，补体在高血糖肾损伤中具有致病作用。补体可能通过三种不同的途径来参与糖尿病肾病：依赖于补体系统和膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC）活化的途径［即，除了涉及CD59的途径之外，通过受体碳水化合物的糖化激活甘露糖结合凝集素（mannose binding lectin, MBL）途径］；不依赖于补体的物质例如，多元醇途径或己糖胺途径；以及由高血糖和/或MAC（例如，涉及活性氧、PKC和NF-κB）的作用触发的途径。

MBL是一种先天免疫系统的模式识别分子，其循环水平已成为糖尿病肾病发展和进展的重要生物标志物。在正常情况下，MBL或纤维胶凝蛋白不与细胞表面的受体结合。1型糖尿病患者和白蛋白尿患者的血清MBL较高，其水平与CRP/IL-6和肾小球滤过率无关。1型糖尿病患者基线血清MBL水平与在随访期间出现微量白蛋白尿的风险增高有关。

高糖会导致补体调节蛋白（如CD59）失活，并主要由MAC抑制所致。晚期糖基化终产物诱导的CD59失活和高血糖诱导的补体信号激活的联合作用可疑增加MAC的组织沉积，从而激活细胞内信号通路，促进细胞炎症因子和生长因子释放。

MBL、H-ficolin、补体成分C3和MAC都可能参与高血糖肾损伤。甘露糖结合蛋白是糖尿病肾病的强有力生物标志物，H-ficolin可能有助于识别合并白蛋白尿风险的1型糖尿病患者，而抑制补体系统的特定成分可能是治疗糖尿病肾病的有效治疗靶点。糖尿病肾病患者尿液中补体激活产物（包括iC3b, Bb, C9）增加，但血浆和尿补体激活产物之间没有显著相关性。

血栓调节蛋白的凝集素样结构域在体外能够阻止葡萄糖诱导的足细胞和内皮细胞的补体活化。缺乏凝集素样结构域的血栓调节素的小鼠表现明显的白蛋白尿，肾小球补体（C3，C5b-9）沉积，系膜扩张和肾TGF-β水平升高。

抑制补体能够改善糖尿病肾病。在OLETF大鼠模型，抑制C5可减少C3沉积、系膜扩张和尿蛋白排泄；注射眼镜蛇毒因子或可溶性补体受体1可改善氨基核苷肾病大鼠的肾MAC沉积、小管间质损伤和蛋白尿。

3.细胞黏附分子与炎症因子

细胞黏附因子和炎症因子及其信号通路在糖尿病肾病中的作用参阅本书第四章。

（三）适应性免疫细胞

适应性免疫系统的细胞由辅助（CD4 ⁺ ）T细胞，细胞毒性（CD8 ⁺ ）T细胞和B细胞组成。适应性免疫系统的激活需要产生记忆B和T细胞，在再次遇到相同病原体时能够实现持久的保护性免疫。根据细胞因子和环境状况，活化的T辅助细胞可以分化为几种表型。除Th1和Th2细胞外，还包括IL-17诱导产生的Th17细胞，IL-10诱导的调节性T细胞（Treg）、IL-22诱导产生的Th22细胞、和IL-9诱导产生的Th9细胞等。由TGF-β、IL-6和IL-23活化的辅助T细胞分化为Th17表型，产生TNF-α和IL-6，促进炎症和自身免疫。在TGF-β存在下的T细胞活化呈Treg表型，其通过产生IL-10和TGF-β来驱动免疫耐受。CD4 ⁺ 、CD25低表达的细胞为效应性T细胞（Teff），而Treg细胞则有CD4 ⁺ 、CD25的高表达。Treg可诱导巨噬细胞分化为抗炎M2表型，在组织修复和维持方面具有重要的直接作用，这与它在抑制免疫应答和炎症中的作用不同。

1.T淋巴细胞

研究发现，糖尿病患者的T淋巴细胞总数和辅助T细胞亚单位数存在显著差异。CD4 ⁺ T细胞和CD8 ⁺ T细胞水平的变化在2型糖尿病患者免疫反应中起一定作用，而T淋巴细胞的有缺陷激活在1型糖尿病患者自身免疫过程中起着重要的作用。尽管T细胞识别可能增加疾病进展的新抗原（例如晚期糖基化终产物修饰的蛋白质）被认为是可行的，但其在糖尿病患者肾病发展中的作用的证据却不多。在2型糖尿病患者中，CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ T细胞在间质中累积，并且CD4 ⁺ T细胞浸润与蛋白尿成正比。

在T细胞生物学的发展领域中，Teff细胞和Treg细胞并不是相互排斥的，它们的功能与细胞数量呈依赖性。在免疫稳态期间，Treg细胞抵消了Teff细胞的作用，导致外周免疫细胞免疫耐受。1型糖尿病的Teff细胞对β细胞有致病作用，主要归因于Treg的失功。因此，恢复Teff/Treg稳态仍然是1型糖尿病管理的目标。在1型糖尿病，理想情况是免疫调节特异性地抑制Teff细胞活化，同时还保留或甚至促进Treg细胞功能。

糖尿病患者肾病的发展与循环中T细胞的激活和肾脏中T细胞和CCL5的增加有关，在2型糖尿病，肾脏间质CD4 ⁺ 和CD8 ⁺ 细胞约增加6～10倍。2型糖尿病肾病患者循环Th1、Th17细胞及其产生的IL-10增加，并与白蛋白尿成比例。但Th1，Th2，Th17和Treg细胞比例与糖化血红蛋白无关。Treg细胞能够改善糖尿病肾病，而Th1和Th17细胞则促进糖尿病肾病恶化。并且糖尿病肾病与Th1/Th17的增加和Treg活性的降低有关。研究发现，阿贝西普（abatacept）可以通过降低糖尿病肾病患者全身T细胞活化来抑制糖尿病蛋白尿，而abatacept是否能够为糖尿病肾病患者提供显著的益处需要进一步临床试验来验证。

2.B淋巴细胞

B细胞通过其在抗原呈递、抗体产生、免疫复合物产生和/或细胞因子产生中的作用而促成糖尿病肾病的发病机制中，这些免疫球蛋白或免疫球蛋白复合物沉积在肾中并通过激活补体引发炎症和肾小球肾炎。B细胞还可能通过其产生免疫球蛋白而靶向由于糖尿病而形成的新抗原，从而促进糖尿病肾病的发展。有研究报告人类2型糖尿病和糖尿病肾病患者的肾间质中观察到CD20 B细胞，CD20细胞的数量与蛋白尿相关。

证据表明，1型糖尿病与自身反应性B细胞的耐受性丧失有关。血液和外周淋巴器官中的自身反应性B细胞可失去无能并通过各种潜在机制被激活，与CD4 ⁺ 辅助T细胞的协作导致分泌炎性细胞因子的B细胞的增殖和分化以及分泌自身抗体的浆细胞的发育，这些自身抗体可以形成免疫复合物。这种反应发生后出现局部化，这些免疫复合物与补体一起可以渗透肾小球，导致肾小球基底膜的增厚和系膜扩张。肾小球中免疫复合物的存在也诱导巨噬细胞增生，促进炎症。细胞外基质损伤后损伤相关分子模式（DAMPs）的释放可导致进一步的B细胞活化，导致细胞因子进一步产生。

糖尿病诱导氧化低密度脂蛋白和一系列晚期糖基化终产物的形成（例如AGE-LDL、AGE-白蛋白、AGE-Ig），这些晚期糖基化终产物具有通过特异性PRR［凝集素样oxLDL受体 -1（lectin-like oxLDL receptor-1，LOX-1）、CD36、清道夫受体 -A1（scavenging receptor A1，SR-A1）和RAGE］直接诱导免疫应答的潜力，或通过刺激抗体和免疫复合物的产生来激活Fc受体或补体。

在人类糖尿病肾病，可见沿肾小球和肾小管基底膜的免疫荧光IgG的线性沉积，强度与糖尿病患者的预后差有关。含oxLDL或AGE-LDL的循环免疫复合物水平的增加与1型和2型糖尿病患者白蛋白尿的发展有关。在糖尿病肾病患者中，肾小球可见巨噬细胞的积聚，IgG、C3和晚期糖基化终产物的Fc成分的受体沉积，这些都可以激活巨噬细胞造成损伤。肾小球系膜细胞表达的Fc受体，其可被免疫复合物刺激产生促炎分子和细胞外基质。Fcγ受体基因缺陷的小鼠在糖尿病肾病中能从炎症、肾小球损伤和蛋白尿中免于损害。这些结果表明，循环免疫复合物在糖尿病肾病中可能起致病作用。糖尿病肾病的免疫和炎症概念模型图见彩图5-3-1。