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肾小管间质占肾脏总质量的90%。既往认为肾小管上皮细胞被动参与了糖尿病肾病的进展，是糖尿病血管病变的受害者；新的研究表明，高糖导致的肾小管上皮细胞肥大可能是早期启动糖尿病肾小球病变的重要原因之一，在糖尿病肾病晚期肾小管间质纤维化中也起重要作用。最新研究显示：近端肾小管病变可能早于肾小球病发生，促进肾小球病变，肾小管损伤标记物在预测糖尿病肾病的进展中也优于肾小球病理学指标。肾小管上皮细胞（tubular epithelial cell）通过下列机制参与糖尿病肾病的发生和发展。
糖尿病肾病早期肾脏体积显著增大，肾小球滤过率增加。病理生理研究显示：肾小管上皮细胞肥大是引起肾脏肥大、肾小管间质病变的主要参与者。肾小管上皮细胞富含线粒体，具有较高的三磷酸腺苷需求以保证肾小管重吸收所需能量供给，并优先由氧化磷酸化和脂肪酸产生。在糖尿病早期，近端小管的葡萄糖负荷增加会引起适应不良的皮质肾小管肥大，进一步增加葡萄糖重吸收。高糖刺激下，许多信号通路，包括NF-κB、PKC、细胞外信号调节激酶1/2、P38、信号转导以及转录激活因子-1和活性氧、以及激肽释放酶激肽系统（kallikrein system, KKS）和toll样受体（toll-like receptor, TLRs）参与了肾小管细胞的肥大进程。
早期糖尿病肾病，肾小管上皮细胞葡萄糖负荷过大产生的活性氧、炎症介质过度释放和细胞外基质的过度生成在糖尿病肾病中发挥着极为重要的作用，此外肾小管上皮细胞肥大还通过下列机制促进糖尿病肾病进展：
研究发现糖尿病肾小管结构的异常病变（增生、肥大、无管肾小球、肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩、间质纤维化等）和表型异常（如肾小管细胞快速老化、细胞凋亡增加、转分化等）在糖尿病肾病早期即可出现，甚至早于肾小球结构的异常，部分患者肾小球结构无显著异常就可出现蛋白尿。在糖尿病肾病早期，近端小管重吸收增强，并可能通过管球反馈（tubuloglomerular feedback）导致肾小球高滤过状态；葡萄糖经肾小球滤过后99%在近端肾小管被重吸收，S1节段上的SGLT-2在此过程中起到关键作用。研究表明，糖尿病肾病肾组织中SGLT-2表达上调，并且这种上调与肾素-血管紧张素ⅡAT 1 受体和肝细胞核因子-1α（HNF-1α）的激活有关，而且参与了糖尿病肾病早期高滤过状态的形成；应用SGLT-2i可调整流经致密斑的钠离子的浓度，减少过度重吸收、改善肾小球高滤过。
肾小管的增生、肥大也可进一步促进白蛋白和其他超滤蛋白通过巨蛋白（megalin）和立方蛋白（cubulin）被内吞作用重新吸收、促进肥大的近端小管细胞对白蛋白内吞作用。肾小管上皮细胞内过度积聚的蛋白会导致细胞自噬障碍、空泡变性，并通过分泌各种细胞因子启动间质炎症、纤维化进程。最终导致糖尿病肾病肾小管的重吸收能力下降，甚至正常白蛋白尿的糖尿病患者的尿液中也可出现免疫惰性白蛋白。
高糖环境和肾小管上皮细胞线粒体功能障碍导致的氧化应激增加了晚期糖基化终产物的形成。循环中晚期糖基化终产物可在近端小管重新吸收，通过特异性或非特异性摄取来实现晚期糖基化终产物在肾脏的处理，进一步加重肾脏损伤。
由于肾素-血管紧张素系统的激活或间质纤维化继发的血管损伤，近端小管可能出现缺氧。肾小管上皮细胞暴露于缺氧环境中会导致细胞趋化因子和炎症因子如MCP-1、TNF-α、IL-8等产生，NF-κB活化等。高糖、糖化白蛋白（glycated albumin, GA）和糖化血红蛋白等晚期糖基化终产物可进一步激活肾小管上皮细胞，导致NF-κB和MAPK信号传导增强，IL-8和ICAM-1的表达增加。晚期糖基化终产物还可以诱导肾小管上皮细胞产生的其他促炎分子包括VEGF、CTGF、IGF-1、PDGF、TNF-α和IL-1β等。
肾小管细胞本身在适当激活时可能具有免疫学特性，包括吞噬作用和随后的抗原呈递，以及树突状细胞或淋巴细胞的共刺激。葡萄糖超载、白蛋白积累和晚期糖基化终产物诱导的RAGE刺激激活肾小管上皮细胞中的一些细胞内信号通路，能够刺激肾小管上皮细胞过分表达MCP-1、ICAM-1、MIF和RANTES等趋化因子，使单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞、T细胞、嗜酸细胞等在糖尿病肾病的肾间质募集，TNF、IL-1、IL-6等炎症因子释放、扩大肾间质的炎症反应和细胞损伤。
高血糖通过MAPK和PKC信号通路促进肾小管细胞的促炎症（IL-6和CCL-2）、促纤维化（TGF-β）和血管生成（VEGF）反应并诱导上皮间充质转化，并由TGF-β1介导。动物研究发现，肾间质纤维化区域超过三分之一的局部成纤维细胞来源于肾小管上皮细胞。
高糖诱导活性氧产生，通过TGF-β1上调激活PI3K/Akt信号传导途径，导致糖尿病肾病中的mTOR磷酸化，上皮细胞-间充质转化并加速肾纤维化。高糖在体外通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导和活化蛋白1活化，活性氧、PI3K/Akt、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）、蜗牛蛋白和β-连环蛋白诱导HK-2细胞中的上皮细胞-间充质转化。
肾小管细胞具有表达tuberin的特异性，tuberin/mTOR通路可能涉及间质肌成纤维细胞的调节，而间质肌成纤维细胞是糖尿病肾病纤维化过程的主要介质。
蛋白尿、高糖本身、晚期糖基化终产物及其羰基中间体、血管紧张素Ⅱ均可刺激肾小管细胞对蛋白质被重吸收并增强细胞内促炎和促纤维化细胞因子的产生，发生巨噬细胞和其他炎性细胞向肾小管间质的迁移。肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞合成细胞外基质蛋白的合成增加和转换减少导致间质纤维化。
高糖、游离的晚期糖基化终产物、活性氧和氧化的脂质对小管上皮的毒性作用，导致细胞丢失，刺激上皮细胞的修复。由于亚致死损伤上皮细胞中的细胞周期停滞试图取代受损细胞，导致上皮细胞分泌TGF-β、CTGF和Col-α1等，其作用于间质周细胞以激活Wnt和FGF途径，出现细胞增殖、转分化成肌成纤维细胞，因内皮细胞损伤和毛细血管稀疏，进一步加重肾间质局部缺血、纤维化的进程。