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肾小球内皮细胞（glomerular endothelial cell）是肾小球内最丰富的细胞、肾小球滤过膜的第一道屏障。肾小球内皮细胞是肾脏与循环沟通接触最前线的细胞，也是血液中各种病理生理因素的自然靶细胞，它与系膜细胞、足细胞之间的crosstalk使得其彼此相互影响。内皮细胞是应对高糖刺激最薄弱的环节，其损伤先于足细胞足突消失，是早期糖尿病肾病的一个重要特征。糖尿病肾病早期，内皮细胞损伤促进微量白蛋白尿的发展。慢性高血糖导致微血管和大血管并发症，出现血栓性微动脉瘤，是肾小球内皮功能障碍的典型表现。内皮细胞通过下列机制参与糖尿病肾病进展：
肾小球内皮细胞表面层是抵御蛋白质渗透的重要屏障。内皮细胞表面层包括由糖萼（glycocalyx）组成的多糖富集层、膜结合糖蛋白和蛋白聚糖的网状结构和由分泌的蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白与血浆蛋白的松散连接组成。内皮细胞表面层糖萼（主要成分糖酵素）的改变，是早期糖尿病肾病微量白蛋白尿的主要原因。高血糖可增加糖萼通透性，对糖萼体积的改变不大，但微量白蛋白尿的发展导致内皮细胞表面层的进一步减少。氧化应激也可通过诱导乙酰肝素酶（内皮细胞表面层的降解酶）引起肾小球内皮细胞表面层的破坏，导致肾小球基底膜通透性增加。
内皮细胞受损后可以启动内源性凝血激活、在血浆因子和血小板的参与下，导致糖尿病肾病肾小球毛细血管微血栓形成，肾小球内毛细血管阻塞。
糖尿病肾病中内皮细胞富含线粒体，高糖条件下，线粒体DNA不稳定或受损，会导致一氧化氮减少、内皮素1分泌增加和整体内皮功能障碍。维持内皮eNOS辅因子四氢生物蝶呤在一定的水平可改善小鼠的糖尿病肾病，而不对称二甲基精氨酸（内源性eNOS抑制剂）的水平与糖尿病肾病进展的风险相关。一氧化氮由eNOS催化生成以维持内皮细胞的完整性，具体作用有：①阻断细胞因子诱导的内皮细胞活化和损伤；②阻断von Willebrand因子释放而起到抗血栓作用；③促进血管平滑肌细胞的血管扩张。在糖尿病中，由于高脂血症、高血糖、晚期糖基化终产物形成、尿酸、非对称性二甲基精氨酸、氧化应激、RAAS激活、促炎症因子增多、eNOS多态性改变等原因造成一氧化氮生物利用度降低。其中循环脂类增加通过阻断胰岛素信号、增加炎症和促进脂质代谢产物神经酰胺积累等机制降低eNOS基因表达及催化活性而损害体内血管内皮功能。高葡萄糖诱导的线粒体损伤、内质网应激也可诱导糖尿病患者内皮细胞功能障碍。
肾小球内皮细胞功能障碍可释放可溶性介质引起足细胞损伤，足细胞的丢失进一步加重肾小球内皮细胞损伤，肾小球内皮细胞损伤可直接或间接地通过分泌的介质与邻近足细胞和系膜细胞交叉对话导致糖尿病肾病患者出现白蛋白尿，从而形成恶性循环。PDGFB/PDGFR是内皮细胞和系膜细胞相互影响的主要介质，VEGF、血管生成素和内皮素1是肾小球内皮细胞和足细胞交叉影响的主要介质。
肾小球脏层细胞为高度分化的足细胞（podocyte），构成滤过膜外层。足细胞自胞体分出数支大的初级突起，继而分出指状的次级突起即足突（foot process）。相邻两个足细胞之间的次级突起相互交错穿插，形成栅栏状，紧贴于基膜外疏松层。两相邻的足细胞之间的裂隙称为滤过隙（filtration slit），直径约为25nm，其表面覆盖着一层拉链状膜性电子致密结构，即滤过隙膜（slit diaphragm），厚约4～6nm，是血浆蛋白滤过的最后一道防线，对维持肾小球滤过屏障结构和功能的完整性至关重要。滤过隙膜由以下重要蛋白质构成：①nephrin：属细胞黏附分子中的免疫球蛋白超家族成员，是特异性表达于肾小球的跨膜蛋白；②podocin；③CD2相关蛋白（CD2-associated protein, CD2AP）；nephrin在足突内与podocin和CD2AP结合，并通过CD2AP与细胞骨架中的肌动蛋白相连。这些重要蛋白质限制白蛋白的通过，而低分子量蛋白可以通过足细胞滤过隙。足细胞的细胞膜表面和滤过隙膜表面有唾液酸糖蛋白等组成阴离子外衣覆盖，是肾小球电荷屏障的重要组分之一。足细胞足突还可通过肌动蛋白、肌球蛋白等结构蛋白组成的动态舒张系统调节肾小球基底膜的肌原张力，从而使足细胞连同基底膜、血管内皮一起共抵抗毛细血管内的静水压，维持着毛细血管襻的结构稳定。并且足突也可以通过其收缩与扩张改变滤过隙的大小和滤过隙膜的面积，影响毛细血管的管径和血流量，调节肾小球的滤过功能。
足细胞受损通过下列机制参与糖尿病肾病：
足细胞通过跨膜细胞受体附着在基底膜上，在正常情况下可以分泌肾小球基底膜的主要组成成分胶原蛋白Ⅳ型和纤维连接蛋白，在促纤维化因子的刺激下还能分泌具有降解蛋白作用的金属蛋白酶和组织蛋白酶，从而在肾小球基底膜的代谢平衡中发挥重要作用。肾小球基底膜增厚是糖尿病肾病最早的形态学特征，出现在临床显性蛋白尿之前，代表受伤细胞对压力的反应，并可出现在细胞脱落、凋亡之前。
高糖、高渗透压、氧化应激、炎症及血液中酸碱度的改变都可能刺激足细胞，使其动力蛋白活性增加，导致足细胞足突的扩大和融合。血管紧张素Ⅱ可刺激足细胞来源的血管内皮生长因子，抑制肾素的表达，并诱导TGF-β1导致足细胞迁徙、足突融合、蛋白尿，促进肾小球硬化症的发展。
足细胞失去与肾小球基底膜的接触是糖尿病肾病的早期事件。在正常情况下，相互交错的足突在肾小球毛细血管周围建立高度结构化的网络，并通过裂孔膜连接。在糖尿病条件下，高糖影响了基质相关的细胞黏附分子整合素亚基，并抑制聚集蛋白（agrin）的合成，导致足细胞与基底膜黏附性的改变。高糖对足突肌动蛋白细胞骨架、裂孔膜完整性和足细胞-基底膜相互作用均有重要影响，可导致足细胞从基底膜中脱落。
在糖尿病肾脏中，NADPH氧化酶和线粒体电子传递链障碍导致的活性氧大量增加可诱导足细胞凋亡。足细胞对内质网应激高度敏感，高糖可诱导足细胞内质网应激和凋亡。足细胞死亡、凋亡以及足细胞自噬不足可导致肾小球内足细胞数量逐渐减少和耗竭。
足细胞足突融合和消失是糖尿病肾病进展的标志，足细胞的丢失和耗竭是糖尿病肾病的特征，足细胞分离和凋亡可并列发生，凋亡和细胞死亡可能先于足细胞分离。糖尿病环境下，任何形式的足细胞死亡之前的改变，如细胞凋亡、坏死、坏死样凋亡、铁沉着、有丝分裂突变等，均有促进足细胞脱离的作用。糖尿病肾病发生足细胞凋亡和足细胞丢失的机制不同，这些过程也不像局灶节段性肾小球硬化那样快速发生。
全身胰岛素抵抗环境与游离脂肪酸、葡萄糖、胰岛素和炎性细胞因子等代谢物的失调有关。足细胞可通过“高血糖记忆”效应，显示出与SHP-1表达增加相关的持续胰岛素抵抗。
肾小球内皮线粒体氧化应激和功能障碍促进足细胞丢失，印证了足细胞-内皮细胞-足细胞的相互影响。足细胞表达的TGF-β、产生血管内皮生长因子，在保证肾小球滤过膜结构完整、维持肾小管管周毛细血管网结构与功能稳定、抗间质纤维化等方面发挥重要作用。
足细胞损伤是代谢因素与血流动力学因素共同作用的结果，足细胞耗竭是糖尿病各种途径下游的一种现象。足细胞通过基本的旁分泌途径影响内皮细胞的生长，内皮细胞和系膜细胞之间以及足细胞和系膜细胞之间也存在交叉影响，这种双向信号传导可以保证细胞能够有效工作，也会导致细胞间的不良作用。识别遏制足细胞损伤的靶点、或促进足细胞再生是糖尿病肾病治疗的未来方向。
肾小球系膜细胞（mesangial cells）是肾小球毛细血管周围的周细胞样间质细胞，在概念上类似于血管平滑肌细胞。其“S”形状的外形正好可以支撑正在发育的肾小球内皮细胞和足细胞，它们通过间隙连接相互连接，保持肾小球内和肾小球外系膜的信号耦联。在入球和出球小动脉之间的系膜细胞可以保持血管的稳定性。肾小球系膜细胞具有吞噬特性，并表达通常仅由免疫细胞产生的表面标记和细胞因子。这些“系膜细胞”很可能是髓样树突状细胞肾内网络在肾小球中的代表。
虽然系膜细胞不是肾小球毛细血管滤过屏障的一个完整的结构部分，但它们连同毛细血管屏障，控制过滤速度，具有调节过滤表面积、肾小球内血容量和过滤压力、激素和生长因子分泌的能力。肾小球系膜细胞分泌生长因子如PDGF、FGF、EGF和CTGF影响系膜细胞增殖和基质生成。系膜细胞通过以下机制参与糖尿病肾病的进展：
高糖环境会增加系膜细胞内的葡萄糖水平，高葡萄糖和应力均能诱导葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT-1）的过度表达，进一步增强葡萄糖进入系膜细胞的能力。在系膜细胞内，高糖诱导活性氧的形成，通过糖酵解途径减少分解代谢，并通过替代信号和代谢途径增强葡萄糖流量。应力增加和高糖诱导的PKC-MAP激酶途径的激活导致转录因子激活，增加细胞外基质成分如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤维连接蛋白和促纤维化细胞因子的基因转录，导致细胞外基质沉积；高糖还通过降低细胞外基质降解导致细胞外基质的过度沉积。
肾小球系膜细胞作为免疫复合物性肾小球肾炎的介质，其Fc受体和补体受体可识别，并导致免疫复合物沉积，进而激发免疫炎症反应，导致细胞因子和趋化因子的释放。在糖尿病肾病，AGE-RAGE、高水平的补体激活导致免疫炎症反应可杀死系膜细胞并抑制其再生，从而导致“系膜溶解”，是形成毛细血管瘤样扩张，即微血管瘤的主要原因。
系膜细胞损伤主要通过加速系膜细胞增殖诱导初级（或次级）的系膜细胞增生。糖尿病肾病发展的过程中，细胞内外的高糖诱导了系膜细胞的增殖、氧化应激、炎症和细胞外基质积累，导致系膜细胞损伤，系膜细胞损伤的结果是系膜细胞增生、基质扩张、系膜溶解，直接导致肾小球硬化，或通过肾小球高滤过，间接介导致肾小球硬化。系膜细胞可以通过转分化为成纤维细胞，促进纤维化进程。
维持肾小球滤过屏障的正常功能需要所有三种肾小球细胞类型的相互作用，包括足细胞、系膜细胞和内皮细胞以及壁层上皮细胞。细胞受损是肾小球滤过屏障功能障碍、导致糖尿病肾病白蛋白尿的病理基础。高糖环境下，肾小球足细胞和内皮细胞的Ⅳ型胶原α1链、α3链和α5链mRNA和蛋白质的表达显著增加，并认为这可能是糖尿病肾病肾小球基底膜增厚、通透性增加的原因之一。高糖环境下，基底膜中晚期糖基化终产物堆积，不易被降解，导致基膜增厚；糖尿病肾病中肾小球基底膜与主要阴离子成分——硫酸肝素的亲和力下降，引起滤过膜电荷屏障异常；蛋白质经微血管内皮的渗出以及晚期糖基化终产物的堆积等因素，促进细胞分泌细胞因子、生长因子等，尤其是转化生长因子TGF-β1、趋化因子等致炎物质，这些物质在促使肾小球基底膜增厚、系膜基质积聚和血流动力学异常的发生中起重要作用。
肾小球细胞紧密地相互缠绕，信号处理必须体现正常和应激条件下的环境。肾小球滤过屏障功能受损导致蛋白尿增加，为多种信号分子的过度激活提供了平台。糖尿病导致的各种来源的活性氧（线粒体、NADPH氧化酶、高血糖和炎症等）及其下游信号网络（蛋白激酶、转录因子和表观遗传调控因子）异常决定了患者肾组织细胞的命运。转录因子、炎症因子、生长因子、细胞因子、趋化因子和血管活性分子等异常信号分子的失调使肾损伤从肾脏血流动力学异常、肾小球基底膜厚度增加、系膜扩张、细胞外基质积聚、间质纤维化和肾小球硬化发展到最终的终末期肾损伤。