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线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphat, ATP）的主要场所，线粒体内膜上的电子传递链可将三羧酸循环产生的氢传递给氧从而生成水。电子传递释放出的能量最终可在三磷酸腺苷合酶的作用下生成ATP，从而提供大部分细胞生理活动所需的能量。此外，其他重要的代谢反应也发生在线粒体中，包括类固醇激素和卟啉合成、尿素循环、脂质代谢、葡萄糖/胰岛素调节和细胞钙离子稳态。线粒体是细胞内活性氧的主要来源。
线粒体可通过融合和裂变来维持细胞内线粒体数量平衡和功能稳定。融合状态的线粒体可保持线粒体内能量传递、信号交流的稳态。分裂状态线粒体功能明显增强，甚至导致病理生理学效应。线粒体通过分裂和融合的形态动力学变化参与多种细胞生物学功能的调控，如细胞周期、应激反应、细胞凋亡、维持线粒体DNA完整性和稳定性、线粒体自噬、线粒体运动性及线粒体在细胞内的分布等。
多种蛋白分子参与线粒体动力学调控。线粒体分裂主要受动力相关蛋白1（dynamicsrelated protein 1，Drp1）和线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，Fis1）调控，而线粒体融合的主要调控蛋白为线粒体融合蛋白1（mitofusin1，Mfn1）、线粒体融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）和视神经萎缩蛋白1（optical atrophy 1，Opa1）。Drp1功能的调节机制一直是人们非常感兴趣的话题。Drp1引起线粒体分裂首先需要受线粒体外膜分子Fis1招募，转移至线粒体外膜，并且富集于线粒体潜在的分裂位点。在此处，多个Drp1分子围绕线粒体形成指环结构，并通过水解三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate, GTP）改变分子间的距离或角度，逐渐压缩至线粒体断裂。线粒体分裂后，Drp1重新回到胞浆，如此循环反复。足细胞线粒体过度分裂可能由Rho蛋白相关蛋白激酶（Rho protein-related albumin kinase1，ROCK1）通过促进Drp1向线粒体转移所致。
在线粒体基质中，三羧酸循环酶产生两个电子传递链载体（NADH和FADH 2 ）。电子传递链由4个蛋白复合物（Ⅰ～Ⅳ）组成，每个复合物包含多个电子载体。从NADH传至复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）或从琥珀酸传至复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）的电子在泛醌［辅酶Q（CoQ）］作用下产生泛半醌（CoQH）和泛醇（CoQH 2 ）。泛醇将电子依次转移至复合物Ⅲ（泛醇：细胞色素C氧化还原酶）、细胞色素C和复合物Ⅳ（细胞色素C氧化酶），最终生成H 2 O。当电子传输链承载过量的电子时会导致活性氧水平升高。过剩的电子被转移到O 2 ，转换形成超氧化物。因此，线粒体产生的初始活性氧是超氧化物，随后由线粒体基质酶锰超氧化物歧化酶［Mn-SOD（由SOD2编码）］或铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）转化为过氧化氢（H 2 O 2 ）。
线粒体内有两个可发生电子渗漏的主要位点，即NADH脱氢酶复合体Ⅰ和Ⅲ。在生理环境下，ATP合成与O 2 消耗完全耦合。然而，各种病理条件下线粒体可部分地“解耦联”，由此O 2 的消耗速率高于制造ATP所需的速率。在糖尿病肾病中表现为氧化应激水平增加，O 2 张力会降低。细胞内葡萄糖氧化起始于糖酵解，产生NADH和丙酮酸，丙酮酸可从细胞质转移至线粒体中，经三羧酸循环氧化产生4分子NADH和1分子FADH 2 。在糖尿病环境中，呼吸链中的关键底物NADH和FADH 2 增加，使线粒体中电子传递系统超负荷，致超氧阴离子增多。在这些条件下，电子传递链的自由基产生显著增加。这些自由基还可能与细胞中的许多不同分子发生反应，导致细胞死亡和细胞成分受损，包括蛋白质、脂质、糖和DNA。
氧化应激也被公认为是导致糖尿病微血管并发症的主要原因之一。线粒体活性氧在血管形成、细胞分化、昼夜节律、免疫应答以及缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor, HIF）信号级联通路中发挥至关重要的作用。因此，活性氧既是代谢的产物，又可在病理环境中发挥重要的信号转导作用。
线粒体受损后，线粒体膜通道蛋白开放，所释放的细胞色素C可以激活胞浆的caspase-9活性片段，诱导内源性凋亡信号通路，导致系膜细胞、内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细胞凋亡。
综上所述，高糖环境下，首先线粒体的形态发生了巨大变化，线粒体分裂导致线粒体数目大量增加。过多的葡萄糖摄取会导致线粒体呼吸链功能异常、活性氧生成增加，导致线粒体功能障碍。受损的线粒体释放的活性氧和细胞色素C诱发的氧化应激反应和细胞凋亡等后续事件是糖尿病肾病启动和发展的重要原因。