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肾小球压力是通过平衡入球小动脉和出球小动脉的血管阻力以及自我调节来维持的，比如管球反馈。然而，这些平衡在糖尿病条件下都会受到破坏。高血糖会增加入球小动脉的血流量，导致肾小球高滤过和肾小球内高压。参与肾小球血流动力学的重要蛋白分子包括：
高糖环境下RAAS活性增加，肾脏血管紧张素Ⅱ产生增多。糖尿病患者肾脏组织中的血管紧张素Ⅱ较非糖尿病患者明显升高，提示糖尿病患者的局部RAAS激活明显。血管紧张素Ⅱ可以收缩出球小动脉，导致肾小球内高压。RAAS直接参与调节液体容量、血压以及对炎性反应和损伤的血管反应。
糖尿病肾病时这一系统过度激活，通过多种途径导致肾血管病变及肾间质纤维化。血管紧张素Ⅱ可以通过减少足细胞硫酸肝素蛋白多糖的合成，破坏肾小球基底膜阴离子屏障完整性；诱导足细胞骨架肌动蛋白的重排；增强胞质内Ca 2+ 浓度，导致足细胞去极化等，使肾小球通透性增加，介导蛋白尿的产生。应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂除可有效控制高血压外，均可通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性，具有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用。同时RAAS除了通过血流动力学因素影响糖尿病肾病的发生发展，研究也证明血管紧张素Ⅱ通过活化系膜细胞内PKC和NF-κB上调TGF-β表达，导致细胞外基质生成。临床上，RASI已被证明可以有效减轻糖尿病患者的蛋白尿。
高血糖可激活肾脏局部醛固酮系统，后者通过炎性反应、氧化应激、细胞外基质积聚、细胞凋亡和肾小管间质转分化等方式加速糖尿病肾病的发生与发展。MR拮抗剂和CYP11 B2抑制剂均可阻断局部醛固酮系统。
出球小动脉的另一个强有力的血管收缩因子是内皮素（endothelin, ET），内皮素系统由三种不同的内皮素1～3组成，ET-1在肾脏中具有多种与RAAS相似的生理功能，包括介导血管收缩，从而在高血压、内皮功能障碍、炎症和纤维蛋白中发挥重要作。此外，ET-1表达增加激活信号级联，导致系膜细胞肥大、增殖以及细胞外基质产生。ET-1还可激活直接增加肾小球通透性的受体，从而导致蛋白尿进行性进展。它们通过两种受体ETA和ETB发出信号。ETA受体通过ET-1的旁分泌或自分泌参与血管收缩和细胞增殖，而ETB受体介导一氧化氮释放并诱导一过性血管舒张。临床研究显示，1型和2型糖尿病患者血浆ET-1均升高。
研究表明激肽释放酶系统（kallikrein-kinin, KKS）可能参与了糖尿病肾病发生发展。组织激肽释放酶1是组织激肽释放酶家族的一员，主要负责激肽的产生，而缓激肽（bradykinin, BK）是KKS的主要生物学作用因子。缓激肽通过是一种强效的肾血管扩张剂，RAAS系统KKS系统的平衡有效地维持了心血管的稳定性。在糖尿病患者，由于RAAS系统的激活，RAAS系统KKS系统的平衡被打破，导致血压的升高和肾小球内压力增高。RASI在抑制血管紧张素Ⅱ产生的同时，也抑制了缓激肽的降解，增加了缓激肽的组织浓度，从而纠正了RAAS系统KKS系统的平衡，降低肾小球内压力。
缓激肽通过普遍存在的BK2受体（B2R）和诱导型BK1受体（B1R）发挥作用。B2R在大多数组织中组成性地表达，包括肾脏的所有部分，它介导了激肽在健康中的大部分生理效应，如通过扩张血管、抗纤维化、抗炎、抗氧化应激和抗血栓等，研究已经证明如果敲除B2R的糖尿病小鼠，蛋白尿和肾小球硬化将明显增加。B1R在生理条件下表达很低，但是在糖尿病条件下表达升高，可以介导炎症反应。但目前关于KKS系统在糖尿病肾病作用仍然存在争议。
前列腺素类化合物是由环氧合酶（cyclooxygenase, COX）作用于花生四烯酸代谢过程中产生的一组脂质介质。在生理状态下，肾皮质COX2衍生的前列腺素类物质，尤其是PGI2和PGE2以自分泌或旁分泌的方式发挥作用，产生扩张血管作用，维持肾小球灌注。同时通过抑制血管加压素释放，刺激RAAS，刺激肾小管钠重吸收，减少钠排泄，肾脏灌注。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠中，肾脏PGE2、PGI2合成增加，但过度增多PGE2、PGI2导致了肾小球高灌注，参与了糖尿病肾病的早期发病机制。同时PGI2可能通过刺激肾素的合成和释放参与肾血管性高血压，也参与了糖尿病肾病的发病机制。COX2抑制剂可显著降低糖尿病大鼠肾小球高滤过，同时前列腺素EP1受体拮抗剂治疗可改善肾脏和肾小球肥大，减少系膜扩张。但是这些作用尚未得到临床验证。
一氧化氮（nitric oxide, NO）是一种广泛表达的信号分子，在体内大多数细胞和组织的功能中起着重要的作用。一氧化氮由一氧化氮合酶（NOS）催化生成，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是催化生成一氧化氮通过旁分泌等形式，有很强的扩血管作用。糖尿病早期肾脏中的一氧化氮水平增加，一氧化氮过度表达可能参与早期肾脏血流动力学异常，导致肾小球滤过率增加，导致肾脏超微结构损伤，从而参与糖尿病肾病的发病过程。但是也有报道糖尿病患者的一氧化氮水平降低或者没有变化。
体外试验中，高血糖抑制eNOS活性近70%，糖尿病eNOS基因敲除小鼠出现高血压、蛋白尿和肾功能不全，这些都提示高血糖缓解下内产生的一氧化氮可能下降。不对称二甲基精氨酸是eNOS的内源性抑制剂，在2型糖尿病中显著升高，从而抑制一氧化氮的产生。正常的内皮功能需要血管收缩剂如ET-1和血管扩张剂如一氧化氮之间的平衡。在胰岛素抵抗和糖尿病状态下，这种平衡被破坏。糖尿病患者血浆ET-1浓度明显高于健康人，随着病程的延长，患者一氧化氮的表达可能下降，从而导致内皮功能障碍。
肾小管-肾小球间反馈（tubuloglomerular feedback, TGF）在入球小动脉的自身调节中起着重要作用。由于葡萄糖的滤过处于高负荷状态，近端小管中的SGLT-2相应增加，葡萄糖和氯化钠的重吸收从而增加。因此，到达远端小管致密斑处的氯化钠浓度会降低，通过管-球反馈最终使入球小动脉扩张。目前，SGLT-2i已成为治疗糖尿病肾病的一种新选择。
在肾脏中，VEGF主要表达于肾小球足细胞中，以及远端小管、集合管和活化的系膜细胞中。VEGF可与几种高亲和力的跨膜酪氨酸激酶受体结合。最典型的两个VEGF特异性受体是VEGFR-1和VEGFR-2。这些受体是血小板衍生生长因子受体超家族中的Ⅲ型酪氨酸激酶受体，由胞外配体结合结构域中7个免疫球蛋白同源结构域和1个由激酶插入的细胞内酪氨酸激酶结构域组成。尽管VEGFR-1的亲和力比VEGFR-2高出约10倍，但VEGFR-2对细胞间的结合具有更强的能力，在细胞间的信号转导发挥主要的作用。在肾小球毛细血管和出、入球小动脉中，已发现有VEGFR-1和VEGFR-2的表达，并可与放射性碘标记的VEGF165结合。缺氧、TGF-β、高血糖、糖基化终末产物、氧化应激、PKC和血管紧张素Ⅱ可以调节肾脏中VEGF的表达。大量研究已经证明VEGF是其他糖尿病微血管并发症的主要介质，包括增殖性糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变。靶向调控VEGF是改善糖尿病微血管并发症的有效方法。
VEGF也可诱导TNF-α，IL-1的表达。VEGF的高表达对于炎症细胞的趋化及富集，以及病变组织血管的通透性变化都有上调作用。然而，VEGF对糖尿病肾病的致病作用的相关证据较少。虽然抗VEGF治疗已被确立为糖尿病视网膜病变标准治疗的重要组成部分，但其在糖尿病肾病中的治疗作用尚不为人所知，部分原因是目前还没有有效的治疗方法使糖尿病肾病患者的VEGF降至其正常生理水平。这是由于VEGF的表达和活性在肾脏中受到严格的调控，并且VEGF的异常调控与高水平的VEGF表达同样会对肾脏造成严重的损害。在一些临床前研究和临床研究中已经发现靶向作用于VEGF和/或其受体的药物（例如贝伐单抗，是一种人源抗VEGF单克隆抗体，也可靶向作用于多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体的抑制剂）与内皮增生和血栓性微血管病变导致的高血压和蛋白尿风险增加相关。