四、糖尿病肾病的筛查和诊断

糖尿病肾病早期诊断建立在早期筛查的基础之上。美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）及KDIGO指南推荐初筛的时间为：1型糖尿病患者病程超过5年，以及所有2型糖尿病患者确诊之时。临床实践发现，许多2型糖尿病患者确诊之时已伴发了大量蛋白尿或已有肾功能损害。2019年ADA新的糖尿病诊疗标准中强调了对糖尿病前期患者的重视度，启发我们对糖尿病肾病高危人群就应该开始筛查：①1型糖尿病患者合并糖尿病肾病高危因素（高血压、高血脂、年龄大于45岁、肥胖、烟酒嗜好、甲状腺疾病等）者应开始筛查；②2型糖尿病前期（糖耐量异常或空腹血糖受损）合并以上高危因素者也应开始筛查。

（一）糖尿病微血管病变的筛查

有研究认为糖尿病视网膜病变早于肾脏病变，可以用来预测糖尿病肾病的发生，被视为糖尿病肾病的诊断标准之一。但近年来研究显示，两者发病进程并不完全平行，尤其是2型糖尿病，二者的关系多变甚至可以独立存在。因此，糖尿病视网膜病变对糖尿病肾病的发生虽有一定的提示作用，但并非糖尿病肾病的早期诊断指标。目前认为白蛋白尿仍然是糖尿病肾脏微血管损伤的可靠标志物，如微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）。但是单纯基于白蛋白尿确定糖尿病肾病的诊断有一定的局限性，因为药物、高血压、高蛋白饮食、运动、尿道感染、充血性心力衰竭等均可能导致尿蛋白增加；英国UKPDS74研究发现，2型糖尿病患者蛋白尿的进展与肾功能的下降并不完全一致，出现蛋白尿的患者肾功能不一定受到损害，反之亦然；采用MAU筛查糖尿病肾病，发现中国人男性糖尿病肾病发病率为22.4%，女性为24.5%，这与国际公认的30%～40%的糖尿病肾病发病率存在明显差异；此外，患者个人的社会经济状况、地域饮食风俗差异也都会对MAU结果有一定的影响。因此，单纯使用白蛋白尿诊断糖尿病肾病存在漏诊风险。

（二）糖尿病肾小管病的筛查

糖尿病肾病中肾小管及间质受损受到越来越多的重视，近年来研究发现，糖尿病肾病患者肾小管损伤标志物比尿白蛋白更早出现。除了临床常规检测尿比重、尿渗透压、尿pH值等，具有潜在诊断价值的生物标志物陆续被发现，如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acety1-β-D-glucosaminidase, NAG）、α ₁ 微球蛋白（α ₁ microglobulin，α ₁ -MG）、等可为糖尿病肾病的早期诊断提供更为可靠的依据。

其他可预测糖尿病肾病发病或进展的生物标志物还包括：Cys-C、嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）；KIM-1；肝型脂肪酸结合蛋白（hepatic fatty acid binding protein, L-FABP）等。但它们在糖尿病肾病早期诊断的特异性与敏感性有待进一步研究证实，考虑到检查技术以及费用的问题，“传统”和“新一代”标记物的整合可能是未来的最佳选择。

（三）糖尿病肾脏大血管和肾间质病变的筛查

糖尿病大血管病变包括双侧颈内动脉、冠状动脉、肾动脉以及下肢动脉的粥样硬化和斑块形成等。与糖尿病人群相比，糖尿病肾病患者动脉粥样硬化症出现较早、病死率高，是导致其死亡的首要病因。血管彩色多普勒超声可作为大血管病变的首选常规筛查手段。若糖尿病患者出现难以控制的高血压，需考虑是否合并肾动脉粥样硬化导致了肾动脉狭窄，可采用血管造影等手段加以排查。

糖尿病患者肾脏大血管病变可导致严重组织缺血缺氧、水分子弥散障碍，促进肾间质纤维化。临床上尚缺乏理想的评估糖尿病肾病肾小管间质血供状态和纤维化程度的检查方法。功能性磁共振（functional magnetic resonance image, fMRI）可以辅助无创判断肾间质氧供状况和间质纤维化程度。其中血氧依赖对比成像（blood oxygen level dependent, BOLD）通过测量 值无创地评估肾组织内氧含量，能先于不可逆肾损害发生之前反映肾脏生理功能的紊乱；弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是目前唯一能在活体检测体内水分子的MR功能成像技术，通过计算表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值，描述组织内水分子弥散的状态。故fMRI检查技术是无创且准确监测肾脏功能的重要手段，其无需造影剂、无辐射、可重复性强，能全面分析肾脏形态及功能改变，在糖尿病肾病早期诊断上有着广阔的临床应用前景。

（四）肾功能检测

肾小球滤过率是反映肾功能的直接指标。基于血肌酐（serum creatinine, Scr）的肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）经济又方便，已普遍应用于临床。陆续出现的Cockcroft-Gault公式、肾脏饮食改良公式（modification of diet in renal disease, MDRD）、及慢性肾脏病流行病学合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI），为评价肾功能提供了极大便利。但是Scr本身受个体肌肉量、蛋白质摄入、体内代谢水平等因素干扰，特异性不足，况且Scr在肾脏损伤50%时才开始升高，敏感性也较低，单用Scr作为评估肾功能的指标受到诸多质疑。近年来，由于Cys-C在肾脏轻微损害时浓度便会更早升高，被认为在预测早期肾功能受损的作用上更好，Scr和Cys-C的联合公式对早期糖尿病肾病GFR的评估有其独特的价值，值得在临床推广应用。

（五）其他生物标志物的筛查

炎症因素在糖尿病肾病的发展中起重要作用，多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、细胞间黏附分子-l（intercellular adhesion molecule-l, ICAM-1）等与糖尿病肾病有关（表1-4-1），有可能成为糖尿病肾病的早期生物标记物和干预靶点。

氧化应激是糖尿病肾病发生、发展过程中公认的致病因素之一，而活性氧（reactive oxygen species, ROS）的持续过度激活被认为是启动糖尿病肾病多种病理生理过程的中心环节。正常情况下90%的活性氧由线粒体产生，早期监测活性氧对糖尿病肾病的发生有提示作用。此外，非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA），包括短链的小RNA（micro RNA, miRNA）和长链非编码RNA（LONG chain non-coding RNA, lncRNA），均被发现在糖尿病肾病发病中存在潜在作用。但ncRNA是否可以作为糖尿病肾病易感基因用于早期诊断尚有待进一步深入研究。

根据最新研究进展推荐的糖尿病肾病早期筛查和诊断的流程图总结如图1-4-1。 Q5DIHq6ls+4QCpMDo4/GrimFZuEZwE6GOF5ysisRCuLYXMZ2Cpk7ZUKWTPB5PupX