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导读： 98岁患者心脏起搏器植入术后20年，心脏明显扩大，近期出现慢性心力衰竭失代偿，全身重度水肿，同时合并慢性肾功能不全（CKD 4期），口服利尿剂效果差，如何科学管理容量负荷？如何优化利尿方案？……
患者男性，98岁，主因“反复心悸、胸闷57年，加重伴全身水肿14天”入院。患者50年前出现发作性心悸，心电图示频发房性及交界性期前收缩（俗称早搏），曾给予胺碘酮治疗；22年前（1996年）诊断阵发性房颤；20年前（1998年）因“病窦综合征”，行永久性心脏起搏器植入术（起搏器为VVIR，起搏频率50次/min）；13年前（2005年）房颤转为持续性，停用胺碘酮，给予美托洛尔（倍他乐克）控制心率及华法林抗凝治疗；10年前（2008年7月21日）行起搏器更换术（VERITY ADxXLSR 5156型起搏器）。之后长期随访，胸部X线片显示心脏呈逐渐扩大趋势（图2-1），脑钠肽前体（NT-proBNP）水平波动于1 000～3 000pg/ml。自2015年9月之后NT-proBNP水平波动幅度明显增大（3 700～12 780pg/ml），反复胸闷、气促。自14天前始患者胸闷加重，平卧困难，并出现颜面、躯干及四肢水肿，口服利尿剂治疗效果差，为进一步诊治收入院。发病以来，患者精神、食欲可，体重较前明显增加，大便正常，尿量减少。
既往史：有高血压病史58年，最高血压为220/110mmHg，长期服用氨氯地平、厄贝沙坦、比索洛尔等药物治疗，血压控制可。冠心病病史54年，长期口服单硝酸异山梨酯缓释片、硫酸氢氯吡格雷及普伐他汀治疗，病情稳定。15年前（2002年）发现血肌酐升高（165μmol/L），诊断为双侧肾小球良性病变，6年前（2011年）诊断慢性肾功能不全（CKD 4期），其后血肌酐波动于124～330μmol/L，给予肾衰宁胶囊、复方α-酮酸片、碳酸氢钠片等肾衰一体化治疗。否认肝炎、结核病史及密切接触史。
图2-1 2011—2017年心影对比
血压138/64mmHg，神志清，颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阳性，颜面部水肿明显，双肺底可闻及湿啰音。心率60次/min，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢中度水肿。
肌酐 280μmol/L，尿素 18.7mmol/L，NT-proBNP 14 394pg/ml，肌红蛋白162ng/ml，肌钙蛋白I及肌钙蛋白T、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB），CK-MB均正常，CRP正常范围。
白细胞总数及中性粒细胞百分比正常范围，血红蛋白118g/L。
心室起搏心律，起搏频率60次/min。
1.慢性心力衰竭失代偿，NYHAⅢ级。
2.心律失常，病态窦房结综合征、永久性房颤、永久性心脏起搏器植入术后。
3.慢性肾脏病，CKD 4期。
4.冠心病，稳定型心绞痛。
5.高血压，3级、极高危。
根据该患者入院时容量超负荷的症状和体征，NT-proBNP显著升高，考虑慢性心力衰竭急性失代偿诊断明确，需要强化利尿治疗，但同时合并慢性肾功能不全，强化利尿难以避免一定程度的肾损害加重，治疗非常棘手。首先要确立容量管理的目标，患者发病前干体重为76kg，入院时体重83kg，二者之差即为减容目标；其次要制订个体化的容量管理措施，控制入量，监测血压、尿量、体重等重要指标；最后要合理使用利尿剂，通过口服与静脉结合、联合应用不同作用靶点利尿剂等方法增加尿量，必要时联用改善肾血流的药物，逐步达到减容目标。
给予严格控制入量、量出为入；监测血压、尿量、体重等指标；强化利尿治疗，利尿剂采取多靶点联合用药方案，给药方式包括口服、静脉泵入及冲击给药；并先后给予注射用重组人脑钠肽、奥普力农、左西孟旦等血管活性药改善心功能；减少降压药剂量，提升肾灌注压，改善利尿效果。治疗过程的前2周因患者依从性欠佳，入量控制不严格，尿量记录不准确（图2-2），影响了治疗效果评判，体重不降反升（图2-3），容量负荷仍在增加；2周后经过向患者、家属及陪护人员进行容量管理重要性的宣教，提高了执行力，严格控制入量，准确记录尿量，同时不断优化治疗方案（表2-1），患者尿量明显增加，体重逐渐下降，由最高86kg逐渐降至干体重76kg，利尿剂也逐渐过渡为口服给药。
图2-2 住院期间入量及尿量变化趋势
1.慢性心力衰竭失代偿，NYHAⅢ级。
2.心律失常，病态窦房结综合征、永久性房颤、永久性心脏起搏器植入术后。
3.慢性肾脏病，CKD 4期。
4.冠心病，稳定型心绞痛。
5.高血压，3级、极高危。
图2-3 住院期间体重变化趋势
经治疗后患者水肿消退，体重达到干体重，改为口服利尿剂后出入量保持平衡，自觉症状改善，好转出院。
患者半年后再次因心力衰竭加重入院，救治无效死亡。
表2-1 住院期间药物治疗方案调整经过
续表
在实际工作中约30%急性心力衰竭患者伴有肾功能恶化，约60%慢性失代偿性心力衰竭患者表现为肾小球滤过率下降，肾功能是心力衰竭患者远期预后的独立预测因子。心力衰竭合并肾功能不全在老年患者中很常见，二者之间在疾病发生发展过程中相互影响，即所谓心肾综合征。本例患者即为心肾综合征合并严重液体潴留，治疗过程中需要平衡多种交互因素，是一个极具挑战性的病例，很有教学价值。
容量负荷过重是慢性心力衰竭急性发作和绝大多数急性失代偿心力衰竭患者住院的主要原因。充分缓解心力衰竭患者的钠、水潴留，减轻容量负荷，是缓解症状、降低再住院率、提高生活质量的重要措施，同时达到干体重也是神经内分泌阻滞剂发挥正常疗效的基础，因此心力衰竭患者容量管理至关重要。在心力衰竭治疗过程中，容量状态的评估既是关键点，也是难点所在。2018年，中国医师协会心力衰竭专业委员会发布了《心力衰竭容量管理中国专家建议》，为指导临床实践提供了有力依据。该建议中指出完整的容量管理流程为：①准确评估容量状态；②确定容量管理目标；③选择合适的治疗措施；④制订个体化的容量管理方案。
第一步：容量状态评估（图2-4）。
容量状态评估是容量管理的基础。目前临床首先根据患者症状和体征进行容量状态分析，再通过常规的辅助检查来判断患者的容量状态，如果无创方法还不能判断患者容量状态，或者患者病情非常严重时，可以进行有创检查评估容量状态，指导治疗。总体容量状态分为容量正常、容量超负荷、容量不足3种情况；容量分布包括肺循环淤血、体循环淤血2种情况；血容量增加的组分是指红细胞和血浆容量占比。
本例患者入院时的临床症状为胸闷、气促、全身水肿，阳性体征包括颈静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性、颜面部水肿、双肺底湿啰音及双下肢中度水肿，辅助检查的阳性结果包括心脏扩大、NT-proBNP显著升高，结合病史综合判断该患者存在容量超负荷，容量分布以体循环淤血为主。
第二步：确定容量管理的目标。
急性失代偿性心力衰竭的主要治疗目标是有效纠正容量超负荷。将患者入院时体重与干体重（出现淤血症状和体征前的体重）做比较，其差值即为减容目标，可通过尿量或液体平衡来衡量治疗效果；如果评估容量负荷重，每日尿量目标可以为3 000～5 000ml，直至达到最佳容量状态，保持每天出入量负平衡500ml，每日体重下降0.5kg，严重肺水肿者负平衡为1 000～2 000ml/d，甚至更高。慢性心力衰竭的治疗目标是长期维持稳定的正常容量状态。
图2-4 容量状态评估流程
本例患者发病前干体重为76kg，入院时体重83kg，二者之差即为减容目标，经精心调整治疗方案，逐步达到液体负平衡状态（见图2-2），与之对应的是体重开始下降（见图2-3），并逐渐下降至干体重76kg。
第三步：选择合适的治疗措施。
首先是生活方式管理，教育患者自我管理，监测体重、尿量的变化，可以及时发现病情变化，及早到医院治疗。
其次是根据环境及自身状态调整液体摄入量。慢性心力衰竭D期患者入量控制在1.5～2L/d；体重＜85kg者，液体入量为30ml/kg；体重＞85kg者，液体入量为35ml/kg。急性心力衰竭液体摄入量控制更严格，1 500～2 000ml。限制钠的摄入量＜2g/d。注意监测血钠、血钾。
本例患者处于慢性心力衰竭C期，但因存在急性失代偿，且合并肾功能不全，如控制不利，很可能进展至D期，故给予严格控制入量＜2 000ml。入院后的前两周，由于不习惯使用接尿器，未能准确记录尿量，以至于干扰了对治疗效果的判断。医生在发现问题后，及时与患者本人及家属沟通，取得患者配合，为成功治疗打下了基础。
最后是选择合适的利尿剂治疗方案。治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一能够充分控制液体潴留的药物，是急、慢性心力衰竭治疗的基石之一。利尿剂包括四大类，即袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和血管加压素V 2 受体拮抗剂。临床上存在心源性水肿情况下，常常遇到大剂量利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，或尽管利尿剂的剂量递增，仍无法充分控制液体潴留和淤血症状，定义为利尿剂抵抗。针对利尿剂抵抗，首先纠正可能影响利尿剂反应性的临床因素：限制钠摄入、避免使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、纠正低钠血症、纠正低蛋白血症、纠正低血压；其次是采用综合性容量管理手段，可以通过增加袢利尿剂的剂量，或者将口服剂型改为静脉剂型或更换袢利尿剂种类；联合应用不同种类的利尿剂；袢利尿剂联用血管加压素V 2 受体拮抗剂；联用改善肾血流量的药物；血液超滤、血液透析滤过或腹膜透析；其他治疗，如腹水的患者可行腹腔穿刺引流。
该患者的治疗（见表1-1）即采用了联合应用不同靶点利尿剂的方案，辅之以小剂量多巴胺、氨茶碱等有利于改善肾灌注的药物，并尝试使用注射用重组人脑钠肽、奥普力农、左西孟旦等改善心功能的药物治疗，同时减少降压药剂量，提升血压，针对血浆D-二聚体（D-dimer）升高，给予低剂量达肝素钠抗凝治疗。由图2-2可以看到，在入院2周后尿量显著增加，说明肾灌注得到改善，利尿剂抵抗状态逆转。
容量管理的目的是使心力衰竭患者达到个体化的最佳容量平衡状态。当心功能不全同时合并肾功能不全时，水负荷过重的发生几乎是必然的。心力衰竭和心肾综合征患者对水负荷的耐受窗口较窄，稍有偏差可能引起病情恶化。2008年，Ronco等将心脏和肾脏其中某一器官的急性或慢性功能异常引起另一器官的急性或慢性功能障碍的病理生理过程定义为心肾综合征（cardio-renal syndrome，CRS），并根据不同病理生理特点及病程长短将CRS分为5型（表2-2），其中由心功能不全为始动因素引起的CRS分为CRS 1型及CRS 2型。不同类型的CRS在症状和体征方面有所不同，但是容量负荷过重是导致患者再入院和不良预后的共同原因。
表2-2 心肾综合征的分型
心肾综合征的发病机制较为复杂，目前公认的包括交感神经系统过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、血流动力学障碍、贫血、炎症反应、氧化应激、分子信号通路异常、药物影响等。针对上述病理生理过程，2012年Ronco等提出了心肾综合征相关容量负荷过重综合管理的“5Bs原则”，即液体平衡（balance of fluids）、血压（blood pressure）、生物标记物（biomarkers）、生物电阻抗矢量分析法（bioimpedancevector analysis）及血容量（blood volume）。5Bs原则是对《心力衰竭容量管理中国专家建议》很好的补充，二者结合使用，可以让医生在处置心力衰竭或心肾综合征伴液体潴留时胸有成竹。
液体平衡通常定义为每天所有摄入量和排出量的差值，通常不包括不显性失水（因与体重无关）。虽然健康人对液体平衡变化具有一定程度的耐受性和顺应性，但心力衰竭患者耐受窗口较窄，即使与最佳液体平衡之间存在小的偏差也可出现明显的并发症。过度限制入量可能导致血容量不足，出现低血压、休克和肾功能障碍等并发症的风险增加。相反，液体超负荷的后果主要是组织水肿。不同器官的组织水肿可能导致氧合障碍及代谢产物扩散受损、组织结构扭曲、毛细血管血流阻塞和淋巴引流受阻，以及细胞间相互作用紊乱，最后导致器官功能障碍。在实践中，保持液体平衡的方法是在保证灌注的同时不造成器官伤害。
根据临床症状和体征及特定的辅助检查评估患者容量状态，侵入性监测包括中心静脉压、肺动脉压、心输出量、容量反应性，超声心动图和生物阻抗的使用可以提供诊断信息。胸部X线检查对于评估容量负荷是一种钝性工具，灵敏度和特异性较差，仅适用于严重容量超负荷病例的诊断。精确测量体重是一个很好的起点。
容量相关血压变化出现较晚，用于评估容量状态不太可靠。因为在生理范围内血压和灌注相关，尽管容量状态有很大波动，但通过一系列的代偿反应可以使血压保持恒定。此外，药物治疗、并存的潜在疾病也可能钝化血压对容量的反应。因此，单纯的血压正常不能排除容量失衡的可能性，而血压异常表明患者的容量状态失衡程度已超出了内源性代偿能力。在存在低血压状态时，应考虑血流动力学的3个基石—容量（有效容量与总量）、心输出量和血管张力。每个指标都需要特别注意和充分的治疗。
有很多备选指标用于CRS急性和慢性损伤的诊断和预后评估。最常用的心力衰竭标记物是脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。BNP是心肌在压力或容量刺激下产生的一种激素，可以帮助鉴别呼吸困难的原因。脑钠肽水平升高（NT-proBNP＞900pg/ml或BNP＞400pg/ml）在急性心力衰竭中的阳性预测值为90%；而低脑钠肽水平（NT-proBNP＜300pg/ml或BNP＜100pg/ml）提示其他诊断，阴性预测值接近90%。NT-proBNP在300～900pg/ml或BNP在100～400pg/ml为灰色区域，其诊断价值不确定，建议联合其他指标评价。
脑钠肽有几个局限性。因为任何心肌应激（如心肌梗死）都可能导致BNP升高，所以在解释结果时考虑临床情况是很重要的。此外，肾功能不全时出现非心力衰竭原因脑钠肽水平升高，其升高水平与肾损伤的严重程度成比例增加。一些研究人员表示，存在肾功能不全时，诊断心力衰竭（heart failure，HF）的BNP临界值应加倍。肥胖是另一个BNP的混杂因素，脑钠肽水平与体重之间呈负相关。如果BMI＞35kg/m 2 ，则测得的BNP应加倍以提高用于心力衰竭诊断的灵敏度。
肾损伤生物标志物包括细胞损伤和细胞死亡两大类（血清肌酐和血尿素氮增加）指标。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil glitanase-associated lipid carrier protein，NGAL）是脂质运载蛋白家族的成员。通常由肾小管细胞产生，尿液和血清中的水平很低。然而，在肾脏缺血、脓毒性或毒性损伤后，NGAL的合成显著增加。NGAL已被证明是一种无创的、精准预测急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的生物标志物，其敏感性和特异性均较高。血尿素氮和肌酐是肾损伤的极晚期指标。NGAL与BNP结合，可能是目前用于诊断急性CRS 1型最有效的证据。BNP可能提供液体超负荷的早期证据，NGAL表明肾脏受损，两种测量都可以使用便携式设备在床边进行。
在5B原则中，生物标志物代表了诊断HF的基石，其有助于评估患者湿和干两种状态。同时，对AKI生物标志物的评估可能有助于确定患者AKI发生的风险，或者可以比平时更早诊断出AKI患者。BNP和NGAL联合代表了最先进的诊断组套，用于早期识别轻型CRS 1型患者，及时调整治疗方法，从而防止进一步损害。
BIVA是一种无创的床旁容量评估技术，可在几分钟内完成。BIVA基于电学原理，即身体是具有给定电阻（通过细胞内和细胞外溶液的电流方向相反）和电抗（细胞存储能量的电容）的电路。使用BIVA，可以通过在手腕和同侧脚踝的背部放置一对电极，然后向身体施加50kHz电流来测量全身水分。以图形方式显示BIVA，相对水合程度以向量长度表示。较短的向量与容量过载相关，而较长的向量相当于容量耗竭。BIVA是评估全身水分的绝佳指标。文献报道表明该技术与容量评估的“金标准”—氘稀释技术有很强的相关性（r=0.99）。与人体测量参数相比，它在诊断容量超负荷方面更胜一筹，在检测水肿方面灵敏度达88%，特异性达87%。最准确的容量状态评估是通过BIVA和BNP结合（AUROC，0.989；SE，0.005），其精确度超过单独的BNP或BIVA。BIVA参数改善结合BNP下降至＜250pg/ml，意味着容量管理的成功。
对于因液体超负荷或其他适应证正在接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的患者，由于治疗期间可能导致血容量大幅波动，除了BIVA和BNP之外，同时监测血压会增加安全性。对患者状态和液体清除过程的动态评估，有助于避免过度超滤导致血容量减少、机体脱水。超滤速度过快时，有效循环血容量不能被组织间液同步补充，可导致低血压、心肌顿抑、心律失常等，同时导致肾功能进一步恶化。降低超滤速度（2～3ml/min），避免血容量变化引起的血流动力学异常，可以同时保护心、肾功能。
心肾综合征在老年人中非常常见，治疗过程中需要综合考虑血容量、血压、肾功能等多种因素的交互影响，治疗难度大。
心力衰竭患者容量管理的成败直接影响临床结局，2018年《心力衰竭容量管理中国专家建议》为临床实践总结了切实可行的容量管理流程，指出准确评估容量状态、确定容量管理目标、选择合适的治疗措施、制定个体化的容量管理方案是治疗成功的保证，值得学习和运用。
Ronco等提出的心肾综合征相关容量负荷过重综合管理“5Bs原则”，是对《心力衰竭容量管理中国专家建议》很好的补充，二者结合使用，有助于制定更加精准、科学的治疗方案。
（张秀锦 王 曦 王 浩 张 丽）