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导读： 97岁高龄患者，在慢性心功能不全的基础上出现急性左心衰竭，同时合并利尿剂抵抗，原有的利尿剂方案效果欠佳，如何进一步调整利尿剂？传统利尿剂与新型利尿剂联合使用是否有更多获益？安全性又如何？
患者男性，97岁，主因“发作性憋喘1年，加重2天”以“慢性心功能不全”收住院。患者于2017年3月出现活动后胸闷、憋气、呼吸急促。后上述症状逐渐频繁发作，伴双下肢轻度水肿。2017年9月出现发热、痰量增多、喘憋较前加重。
既往史：1964年诊断为高血压，最高血压为190/90mmHg，长期口服降压药物，血压控制可。1970年诊断为冠心病，长期服用冠心病二级预防药物。2005年7月行冠状动脉造影显示，回旋支第一钝缘支90%狭窄，植入1枚支架。2017年3月诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死。2006年1月诊断为阵发性房颤，最慢心率为30次/min，行永久性心脏起搏器植入术，术后长期服用胺碘酮及美托洛尔治疗，仍间断有快速房颤发作。2014年诊断为主动脉瓣中度狭窄伴轻度关闭不全。2017年4月因双肺肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭，给予经鼻气管插管，2017年6月15日行气管切开，持续呼吸机辅助呼吸，肺部感染反复发生。2005年诊断为慢性肾功能不全3期。
体温37.3℃，血压145/65mmHg，脉搏70次/min，呼吸18次/min。
呼吸机辅助呼吸，双肺听诊呼吸音粗，双下肺呼吸音低，双肺未闻及明显干、湿啰音。心界向左扩大，心率70次/min，律齐，主动脉瓣听诊区可闻及3/6级全收缩期吹风样杂音，广泛传导。双侧胫前、踝部及足背轻度凹陷性水肿。
血清肌酐123μmol/L，白蛋白28.9g/L，血钠136mmol/L。
高敏肌钙蛋白I 0.162μg/L，肌酸激酶8.7U/L，NT-proBNP 3301pg/ml。
房室顺序起搏心律。
双肺肺炎，右侧胸腔积液。
静息状态下可见左室壁弥漫性运动减弱，左室收缩功能减低，EF 46%，肺动脉压增高，主动脉瓣中度狭窄伴轻度关闭不全（钙化性），左房轻度增大。
1.慢性心功能不全，NYHAⅢ级。
2.冠心病，稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死、PCI术后。
3.高血压，3级、极高危。
4.心律失常，阵发性房颤、永久性心脏起搏器植入术后。
5.老年退行性心脏瓣膜病，主动脉瓣狭窄（中度）、主动脉瓣反流。
6.双肺肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、气管切开术后。
7.胸腔积液。
8.慢性肾功能不全，CKD 3期。
该患者系慢性心功能不全的基础上合并肺部感染，诱发急性左心衰竭，既往长期使用呋塞米、氢氯噻嗪片、螺内酯、托拉塞米注射液等多种药物利尿治疗，效果不理想。如何优化治疗方案？在原有利尿剂方案的基础上加用托伐普坦，能否进一步改善尿量？是否有额外获益？出现利尿剂抵抗后继续使用托伐普坦，利尿效果如何？托伐普坦对于老年心力衰竭患者血清钠的影响？如何应对心力衰竭患者容量负荷超载与有效循环血容量不足之间的矛盾？
在原有利尿剂方案的基础上，于2017年9月加用托伐普坦15mg，1次/d。观察患者尿量较前每日增加500～1 000ml，血清肌酐在加用托伐普坦初期逐渐下降，由120μmol/L降至90μmol/L左右。加用托伐普坦2周后血清钠由136mmol/L升至152mmol/L，随即停用托伐普坦，停药1周后血清钠降至148mmol/L。2018年1月，患者病情恶化，再次出现肺部感染，急性左心衰竭反复发作，肾功能亦较前恶化，NT-proBNP、血清肌酐均较前上升。每日入量为2 400ml，尿量为700～900ml。利尿剂增加至呋塞米注射液120mg/d，托拉塞米注射液40mg/d，氢氯噻嗪片25mg/d，同时使用注射用重组人脑钠肽0.5mg/d。再次加用托伐普坦7.5mg，隔日1次，患者尿量由用药前700～900ml/d增加至930～1 400ml/d。监测血清钠波动在140～148mmol/L。
1.慢性心功能不全急性加重。
2.冠心病，稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死、PCI术后。
3.高血压，3级、极高危。
4.心律失常，阵发性房颤、永久性心脏起搏器植入术后。
5.老年退行性心脏瓣膜病，主动脉瓣狭窄（中度）、主动脉瓣关闭不全。
6.双肺肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、气管切开术后。
7.胸腔积液。
8.慢性肾功能不全，3期。
患者最终因感染性休克、多脏器功能衰竭抢救无效死亡。
该患者肺部感染及慢性心功能不全急性加重始终贯穿整个病程。在第一阶段（2017年9月），经有效控制肺部感染，患者病情相对稳定，生命体征平稳，利尿剂总量相对固定：给予托拉塞米注射液20mg/d，螺内酯20mg/d，每日入量为2 400ml左右，尿量为1 200ml左右。在此利尿基础上加用托伐普坦15mg/d，尿量较前明显增加。
对于心力衰竭患者，在原有利尿治疗方案的基础上加用托伐普坦，除了增加尿量以外，是否能有额外获益？首先，患者心力衰竭症状加重，本身说明既往使用的袢利尿剂效果欠佳，加用不同类型利尿剂是合理策略。其次，袢利尿剂固有的缺陷如肾毒性、神经内分泌激活等，在剂量增加的同时相关不良反应亦增加。有研究对NYHAⅢ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者给予呋塞米40mg+阿米洛利5mg，1个月后复查血浆肾素活性、血浆醛固酮水平均较用药前显著升高。2005年梅奥诊所研究显示，呋塞米降低肾血流，托伐普坦增加肾血流，且都有显著统计学差异。2016年Jujo等针对托伐普坦与呋塞米的头对头研究显示，托伐普坦不增加心力衰竭患者血肾素、醛固酮水平，可改善肾功能，呋塞米恶化肾功能。该患者在2017年9月服用托伐普坦15mg/d，2周后复查血清肌酐由120μmol/L降至90μmol/L。托伐普坦增加肾血流、与袢利尿剂联用时降低后者使用剂量及其肾脏不良反应可能是该患者血清肌酐下降的原因。
患者在使用托伐普坦15mg/d共2周后，血清钠从136mmol/L升至152mmol/L，停药1周后血清钠降至148mmol/L。研究显示，作为排水为主的利尿剂，托伐普坦使用过程中出现高钠血症总体发生率为4.2%，发生高钠的危险因素主要有基线水平高钠血症、低钾血症和托伐普坦起始剂量比较高。80岁以上的患者高钠血症的发生率较高，考虑其原因主要包括：老年患者身体总水分减少、口渴感减弱、吞咽困难，水分摄取量减少，肾脏的储钠、储水功能降低等。因此，在老年患者使用托伐普坦的过程中，注意从低剂量开始使用，管理好出入量，密切观察患者容量和电解质情况。
随着患者病情进展如肺部感染加重、反复出现急性左心衰竭、肾功能进一步恶化，每日口服及静脉利尿剂总量亦呈逐渐增加的趋势。2018年1月增加至呋塞米注射液120mg/d，托拉塞米注射液40mg/d，氢氯噻嗪片25mg/d，注射用重组人脑钠肽0.5mg/d。即使如此，患者（体重80kg）每日入量为2 400ml左右，每日尿量为700～900ml。根据利尿剂抵抗的定义：每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量［0.5～1.0ml/（kg·h）］。按照患者千克体重来计算，该患者每日尿量达不到960～1 920ml/d，考虑利尿剂抵抗的诊断成立。因此，在上述利尿剂治疗基础上，再次加用托伐普坦7.5mg，隔日1次，患者尿量由用药前的700～900ml/d增加至930～1 400ml/d。监测血清钠波动在140～148mmol/L。
目前，改善利尿剂抵抗已到了联合脱水治疗的时代，传统利尿剂与新型利尿剂如托伐普坦等联合使用，可最大限度发挥不同类型利尿剂的作用。其次，利尿剂抵抗的患者多合并低白蛋白血症。研究显示，呋塞米与白蛋白结合经血流到达肾脏近曲小管表皮细胞，通过有机阴离子转运蛋白的作用，被转运到肾小管的管腔，随原尿运行到髓袢（又称亨利袢）的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管管腔面的呋塞米减少，效果下降。该患者当时血清白蛋白水平在25.6～29.7mmol/L，虽然间断给予人血白蛋白注射液静脉输入，但因患者高龄、多种疾病消耗，血清白蛋白改善不明显。在此基础上加用托伐普坦，主要是考虑托伐普坦在血管面与血管加压素受体结合发挥作用，不需要被转运到管腔，因此，托伐普坦作用不受低白蛋白血症的影响，对于伴有低白蛋白血症的利尿剂抵抗的患者依然有效。
该患者病情进展至后期，表现为腰骶部、双下肢、阴囊水肿及双侧胸腔积液，血压偏低，加强利尿后血压常波动在85～100/50～60mmHg，提示存在容量负荷超载与有效循环血容量不足。如何应对二者之间的矛盾，是心力衰竭晚期临床常见的难题。此时，过度使用袢利尿剂，不仅不能消除浆膜腔内水肿，反而会导致循环池容量快速下降，导致肾灌注不足，有可能进一步加重水钠潴留。而排水利尿剂托伐普坦对循环池容量减少不那么明显，相对更多减少细胞内和细胞间隙的多余水分。排水利尿剂更多减少血管内自由水，提高血管内渗透压，这使得组织间隙甚至细胞内水分快速向循环池移动。这样既有利于维持循环池容量、维持肾脏灌注、不活化神经内分泌，同时更好消除组织器官淤血。本例患者在后期间断加用托伐普坦，仍可以改善利尿效果，同时对血压无明显影响。
目前已进入联合利尿的时代，新型利尿剂托伐普坦与传统利尿剂联合应用可明显改善利尿效果，并减少传统利尿剂的肾损伤、神经内分泌激活。
在利尿剂抵抗情况下应用托伐普坦对利尿效果仍有改善。
托伐普坦可以改善细胞内、细胞间隙水肿，对血压影响小，可用于容量负荷超载与有效循环血容量不足的患者。
对于高龄老年重症患者，应用托伐普坦要从小剂量开始使用，及时监测电解质，避免引起血钠升高。
（郑 瑾 王 亮 骆雷鸣）