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最新证据表明酒精与炎症性脑损伤有关，并且与神经退行性疾病的发病机制有联系。大量报告表明，酒精诱导神经毒性的机制之一就是促炎症级联的参与。
虽然大脑已经被认为在免疫方面有特权，但是人们已经接受了正常中枢神经系统存在免疫监视，并且在疾病背景下可能出现炎症反应。中枢神经系统拥有一个系统的先天免疫反应以应对系统性细菌感染和脑损伤。先天免疫系统的激活是炎症反应的重要组成部分。而急性炎症事件的激活是一种中枢神经系统防御外来抗原的必要组成部分。长时间激活可以导致慢性炎症，并且最终可导致神经细胞死亡。炎症的发生是通过炎性细胞因子的作用，细胞因子属分泌蛋白大家族，其特点是以复杂的级联或模式交互作用，调节免疫系统、激素系统和神经系统。全身性神经细胞因子从血清运送到大脑中，以TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、IL-1β、NGF、IL-6和干扰素-C（IFN-C）最为典型。大量研究表明，细胞因子在酒精中毒者神经病理中发挥了一定作用。长时间酒精暴露可以导致细胞因子持续变化，使中枢和外周的细胞因子在数量和时间上都明显地增加，并且使脑内小胶质细胞（脑内的免疫细胞）激活，证明了细胞因子在酒精诱导的神经炎症反应中的作用。酗酒人群的单核细胞可以在某种攻击性条件下（如各种病原体、毒物、创伤或应激等）或者是自发情况下可产生大量的TNF-α。另外，长期饮酒可以使大鼠与学习记忆相关的脑区内细胞因子TNF-α和IL-1β水平明显升高，同时，TNF-α、IL-1β能够抑制海马长时程增强（long-term potentiation，LTP），从而影响认知功能（LTP是一种重要的对记忆存储和巩固的机制，代表记忆形成和巩固的关键功能）。
TLR是先天免疫系统的细胞中表达的模式识别受体家族，它们能够识别很多病原体以及一些外源性分子的保守结构区（被称为病原相关分子模式）。最近有研究检测了中枢神经系统中的TLR，发现这些受体对与微生物感染或宿主组织损伤相关的分子进行应答，并且它们不仅仅在应对感染性疾病的天然免疫方面发挥作用，并且可能也参与了中枢神经系统的自身免疫性疾病，神经退行性疾病，组织损伤。因此鉴于这些受体在先天免疫反应的重要性，人们进行了大量的研究来了解先天免疫系统的调控，特别是TLR信号传导机制。认为炎症的发生是通过炎性细胞因子的作用，并且这些细胞因子的生产是通过TLR信号，TLR能够识别受伤组织和细胞释放的宿主自身的分子。TLRⅠ型膜糖蛋白是一个大型超家族的成员，包括白细胞介素-1受体（IL-1Rs）。TLR和IL-1Rs在它们的胞质尾处有一个大约含有200个氨基酸的保守区域，这就是所谓的Toll/IL-1R（TIR）区。相比之下，TLR的和IL-1Rs的细胞外区域差异显著，TLR的胞外区包含富含亮氨酸的重复基序，而IL-1Rs的胞外区域则含有3个免疫球蛋白样结构域。TLR与MyD88（髓样分化主反应蛋白）相互作用，激活下游最终导致核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）激活的信号分子。在人体中枢神经系统，酒精能诱导大脑中产生促炎症级联，并促成神经中毒。酒精暴露能增加TLR2和TLR4配合基诱导的细胞因子。神经胶质细胞表达大量的TLR，它们可以识别不同的病原体以及潜在的内源性的TLR激动剂。通过阻断受体TLR4与IL-1RI来阻止酒精诱导星形胶质细胞出现细胞凋亡，这表明酒精激活了TLR信号通路，产生了炎症介质和有毒化合物，它们加剧炎症反应并且导致星形细胞和神经元死亡。
酒精除了能够直接激活免疫细胞，产生大量炎症介质，产生神经毒性外，还可以间接诱导NF-κB通路的活化。在中枢神经系统中，NF-κB蛋白质在神经元和神经胶质中均有广泛的表达，NF-κB可以被氧化应激、细胞因子和谷氨酸的刺激而激活，也是诱导促炎性细胞因子（proinflammatory cytokines）和酶的关键；而促炎性细胞因子和酶又可通过进一步激活NF-κB转录而促使了促炎性级联的形成。神经细胞对NF-κB活性的控制是多层次的，最显著的调节其亚细胞定位。在休眠细胞中，NF-κB被保留在细胞质中，并且在各种不同的刺激的反应NF-κB被运送到细胞核，在那里它与DNA的κB的增强子元件特异性结合并且改变大量的炎症基因的表达。在受到刺激后，NF-κB激活的持续时间可能是瞬时的或者是持续的，这取决于细胞刺激和细胞类型。时间分布具有相当大的临床意义，因为NF-κB的快速诱导对免疫反应、感染或者损伤有益处。NF-κB长期激活已被证明与慢性炎症性疾病相关，例如多发性硬化症。尽管事实上NF-κB的诱导直接受IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合体的调控，但是也有研究表明IKK本身也可以通过一个上游激酶的磷酸化而被激活。体外和体内研究清楚地表明，短期酒精处理（25～100mmol/L）能促进培养的人星形胶质细胞中细胞因子诱导的NF-κB活性，长期酒精处理对体外大鼠星形胶质细胞产生同样的作用，且证实与细胞因子IL-1β和TNF-α有关。同样，慢性酒精处理也导致体内肝脏和大脑中NF-κB的活化。NF-κB驱动的氧化应激酶诱导是酒精诱导性大脑损伤的关键因素，NF-κB活化后可以进一步激活诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthetase，iNOS）、环氧化酶2（cycloxygenase 2，COX 2 ）和NADPH氧化酶。其中，iNOS可以由多种炎症刺激物，如细菌脂多糖（LPS）和细胞因子等，诱导巨噬细胞或内皮细胞产生，以Ca 2+ /钙调蛋白非依赖性的方式催化产生大量的NO，并且持续很长时间，参与炎症反应，而且由iNOS催化产生的NO也可以损害LTP。COX 2 能在炎症刺激条件下诱导表达，其主要的催化产物是前列腺素E 2 （prostaglandin E 2 ，PGE 2 ），PGE 2 与小胶质细胞表面的受体结合可以抑制吞噬作用，并能够诱导神经胶质细胞产生细胞因子增加神经毒性，PGE 2 作用在神经元细胞上，还能促进凋亡。此外，iNOS，COX 2 和NADPH氧化酶还是促进ROS和RNS生成的酶，能够诱导产生大量的ROS和NO。过量的ROS和NO可通过氧化应激、破坏能量代谢过程中的多种酶类，减少ATP生成、损伤膜性结构、蛋白质及DNA，介导并放大炎性级联反应等，导致神经元的坏死和凋亡。作为酒精中毒性脑损害发病机制的组成部分，神经炎症通路被视为治疗慢性酒精中毒性脑损害的一个靶点。目前一些具有抗炎活性的化合物被应用于减缓慢性酒精中毒动物模型中的认知缺陷，如COX 2 抑制剂吲哚美辛能够减少COX 2 和iNOS的表达和细胞死亡，阻止酒精诱导的行为缺陷。抗氧化剂生育三烯酸能够明显降低慢性酒精中毒动物模型海马TNF-α和IL-1β水平的增加，从而改善大鼠的认知功能。抗氧化剂二丁基羟基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）能够抑制NF-κB的激活，减少酒精造成的TNF-α的水平增加。如前所提到，先天免疫系统的刺激触发NF-κB活化，诱导许多免疫和炎症反应的基因以及编码细胞因子，酶（iNOS和COX 2 ）等。
越来越多的数据表明，MAPK通路参与了炎症过程。此外，这一途径的刺激除了激活NF-κB外，也可以触发激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的转录活性。MAPK诱导的AP-1家族磷酸化导致Jun和Fos家族基因的转录激活。酒精戒断症与早期 c-fos 和 c-jun 基因表达有关，同时脑中IEG编码的AP-1的DNA连接活性出现短暂的选择性增加。慢性酒精处理增加了肝、脑和神经胶质细胞中的MAPK和AP-1的表达，并且这些作用与炎症和细胞损伤相关。最后，虽然蛋白激酶的活化能够介导炎症并且释放毒性分子，但是很明显特定条件下MAPK的激活对中枢神经系统的可塑性而言是有益处的。不过根据目前能够获得的少数体内和体外研究，MAPK能够调解产生神经毒性后果的酒精诱导的神经胶质细胞的激活，这就为酒精诱导的急性脑损伤和神经发炎损伤提供了有潜力的治疗靶点。对海马内嗅皮质脑片（hippocampus entorhinal cortex slices，HEC）培养的研究发现，酒精能增强神经元的损伤敏感度。
环腺苷酸反应结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）和NF-κB等转录因子能调节基因表达。有酒精存在时，蛋白质转录会发生变化，NF-κB的DNA结合增加，CREB的DNA结合减少。CREB家族转录因子因磷酸化而激活，促进了异种二聚体的形成，而异种二聚体又能将受体信号传输到神经元。由于CREB家族转录因子在神经塑性和长期记忆中的枢纽作用，它们被认为参与了酒精上瘾和药物滥用。酒精激活氧化应激与CREB促存活转录的缺失相呼应。在体内，狂饮酒精可导致大脑在酒精中毒期间p-CREB（磷酸化CREB）免疫反应性降低，这种效应主要体现在大脑分区出现退化现象。p-CREB的减少与体内狂饮的神经退化相呼应。