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探索性和确证性试验一般采用双盲、平行、随机对照试验。试验方案应提供阳性对照药的选择依据，通常选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药。如果试验药物属于某药理学特性分类中的首个新产品，则适合的阳性对照药可以是目标适应证已获批的上市药品。如果没有被批准用于所选目标人群的药品，则选择临床治疗指南中“金标准”药物作为对照组。如有原研药品，建议作为首选对照药。
如果研究目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，则建议采用安慰剂、试验药物和阳性对照药三组设计（三臂试验）。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰剂的优越性。在三臂试验中，安慰剂可以作为内部质量控制的标准，保证研究结果的可靠性。
另外，如果能证明试验药物优于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的两组试验设计。
精神疾病缺乏利用生物学与实验室的指标来评估疗效，对疗效评估主要依靠对疾病总体变化与症状的变化。所以，急性期临床试验的有效性指标主要是依据国际通用的各种精神疾病的症状评定量表总分（疾病的改善）与症状因子分（特殊症状的改善）的变化，计算减分值与减分率，并根据减分率制订无效、有效与痊愈的判断标准。辅助的一些疗效指标可以是临床印象等级的判断，如使用临床总体印象量表（clinical global impression，CGI），也可结合生活质量和社会功能评价等指标。
精神疾病大多需要维持治疗以保持疗效并预防疾病复发，因此需进行双盲对照试验证明试验药物是否能够维持急性期的疗效并有预防复发的效果。证明维持期疗效的设计方法主要有平行对照设计（安慰剂或阳性药物）的延续扩展试验和随机撤药设计。在维持治疗设计中，通常用病情恶化（复发）的患者数和/或发生病情恶化（复发）的时间来表示疗效，复发的标准定义可以是症状量表评分加重了多少分或重新达到了疾病的诊断标准，两个疗效标准都值得注意，都应提交。应慎重分析患者脱落（非疾病复发所致）引起的可能偏倚，并考虑与之相关的统计方法。必须在方案中对病情恶化或复发加以定义，应该为临床相关的症状加重，并在一次或多次访视时用有效的评定量表进行评分。
扩展试验只要保持双盲状态可以提供维持疗效的证据，在平行对照设计扩展试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之差。由于治疗失败造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。
随机撤药设计中，入组短期治疗的有疗效反应者，将其随机分配到试验药物组或安慰剂组。如采用这种设计，可先让患者稳定参加一段足够长的开放性治疗。在开始随机化治疗前最好对患者设盲，避免偏倚。安慰剂对照试验时应考虑可能存在的障碍，如招募受试者主要为慢性患者的伦理学考虑，以及可能存在的高脱落率。因此在试验开始前应事先设计处理方法。随机撤药试验分为两个阶段。
（1）第一阶段：
所有受试者均服用试验药物，采用开放、非对照设计，建议持续治疗6~8周（包括滴定导入期和至少4~6周的剂量稳定期）。
（2）第二阶段：
符合要求的受试者进入双盲期，随机分入试验药组或安慰剂组，观察两组的复发情况。受试者持续接受治疗，直至达到预先规定的复发标准或预先规定的研究结束标准，如在观察到多少起复发事件之后结束试验或期中分析结果阳性（试验药组优于安慰剂组）的情况下结束试验。
精神疾病药物的安全性评价至关重要，根据临床试验Ⅰ~Ⅳ期不同阶段的差别，安全性评价的重点有所不同。Ⅰ、Ⅱ期试验主要收集安全性数据，识别药物使用和治疗中最常见的不良反应，因为这两期例数有限，仅能观察到那些发生率比较高的不良反应。Ⅲ期样本量较大，有阳性对照，可根据安全性分析资料决定有关的不良反应以及安全性说明事项。Ⅳ期为上市后药品的安全性研究，则主要是识别罕见的严重不良反应并对可能的受益/风险情况进行修改。
安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等。精神疾病药物常见的安全性风险包括但不限于：锥体外系反应、心血管安全性风险、自杀风险、体重与代谢异常、性功能障碍、恶性综合征（malignant syndrome，NMS）、中枢神经系统症状、血液学异常等。
抗精神病药不良反应涉及的系统广泛，临床症状复杂，受文化、地域和习惯影响很大，医师常根据自己的偏好来描述。例如：锥体外系不良反应[包括帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍和迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）]是其最常见的神经系统不良反应，而帕金森综合征中又包含震颤、肌张力增高、运动不能和自主神经功能紊乱。所以临床试验中相关的描述非常混乱，给后期的统计分析带来很大困扰，直接影响安全性评价。
由于了解不够，或重视不够，或怕麻烦，就不问也不记录，导致不良事件报告缺失或遗漏。很多试验研究者认为与药物无关的就没有必要记录，说明研究者对不良事件的概念仍比较模糊。
目前精神疾病药物临床试验中不良事件的发生率30%~70%；但不良事件的记录还不够规范。应尽量将某个疾病诊断所涉及的症状或体征归为同一个疾病诊断，切忌单列症状，例如：流涕、咽痛、头痛及发热等症状，可以得出“上呼吸道感染”的诊断，就只判定为一个不良事件。同样，也有研究者在一个不良事件名称下记录多个症状，例如将头晕和恶心，口干和便秘，心慌和腹胀等作为一个不良事件记录。还有研究者直接记录受试者的主诉和描述，未进行加工和整理，如手痒、皮肤发硬，导致分析时无法归纳。
例如在测量腹围时，立位/卧位、饭前/饭后、平脐/髂前上棘等标准不统一。事先没有制定统一的操作标准，就有可能导致临床试验中结果不可靠，甚至是矛盾的。
美国FDA要求申办方不论发生的死亡或严重医疗事件是否与研究药物有关，均应对研究用新药（investigational new drug，IND）进行每半年报告一次。研究结束后，将所有的不良事件信息进行汇总和分类，总结成安全性报告，作为呈交药物注册申请的一部分。NMPA近年来也加强对新药安全性评价及上市后药品的再评价，以确保药物使用安全。申办方和研究者应重视安全性评价，将安全性评价提高到与临床疗效相当，甚至于超过临床疗效的重视程度。
对不良事件采用统一的编码词典进行编码。对不良事件的分析，应按事件发生的频数、频次和发生率描述，进行组间发生率的比较。
对相关生命体征测量以及躯体检查等制定详细的标准操作规程（standard operation procedure，SOP），并严格遵循SOP执行。