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《药物临床试验质量管理规范》（GCP）采用四个环节来保证药物临床试验的质量，即质量控制（QC）、监查（monitor）、稽查（audit）和视察（inspection）。
在三级质控中，一级质控是指项目组内部对所承担的项目进行的质量控制和检查，人员由主要研究者指派，其职责随项目的完成而解除，可以不是常设人员。二级质控是指临床专业科室对项目质量的控制和检查，由专业科室负责人指定不参加项目的专人担任。三级质控是指机构办公室对本机构所有临床试验项目进行的质量控制，人员由机构办公室设定专职人员担任。每一级质控人员明确职责范围，按照各自的SOP进行工作，分别受上一级质控人员的监督。
在每个专业组内设1名专业质控员进行临床试验的“一级质控”，专业质控员在本专业组负责人的指导下认真把好药物临床试验质量第一关。专业质控员必须具有相应中级以上专业技术职称和行医资格，参加过药物临床试验技术和GCP法规培训，并取得培训合格证书。专业质控员应严格遵照执行GCP及遵守国家有关法律、法规和道德规范，并严格按照试验方案进行质控。专业质控员应保证有充分的时间对临床试验全过程进行质控，明确其主要职责：①始终对临床试验的全过程进行质控，掌握药物临床试验的进度和试验过程中发现的问题，及时向专业负责人和机构办公室报告，以便及时改进。②必须严格按照方案的要求，对每一观察病例的纳入标准、临床化验和检查、临床用药等的记录以及疗效判定等进行审查和核对，对发现的问题及时与研究人员取得联系并指导他们解决好问题。③审核知情同意书是否按知情同意过程的标准操作规程（SOP）签署，是否符合GCP的要求。④核对受试者的门诊或住院电子病历记录，以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的，并将源文件与CRF进行核对，以确认CRF上的数据来源于源文件并和源文件一致。⑤每完成一份CRF，专业质控员在3个工作日内要进行“一级质控”，并填写“质控表”，在 CRF“质控员”处签名，并对CRF的质量进行评定。
专业负责人是指临床专业科室的负责人，一般是科主任。专业负责人对临床试验过程进行“二级质控”，专业负责人必须具有医学专业本科以上学历、副主任医师以上职称和行医资格，具有医学领域丰富的专业知识和经验，参加过药物临床试验技术和GCP法规培训，并取得培训合格证书。严格按照GCP及国家有关法律、法规组织实施药物临床研究。专业负责人必须保证有充分的时间领导和组织药物临床试验，可以支配进行临床试验所需的人员和设备条件，明确其主要职责：①负责参与由申办方主办的多中心的临床试验前协调会议，讨论临床试验方案、CRF和知情同意书等。②负责对本专业所有参加临床试验的研究人员进行试验前培训。③负责临床试验的“二级质控”，按时检查和监督各临床研究者执行临床试验方案、SOP及流程情况，及时纠正任何偏离研究方案的情况。④与申办方保持联系，定期接受监查员的访视。⑤负责与机构办公室按期组织召开试验中期和后期的协调会，讨论并解决试验中存在的问题。⑥有严重不良事件发生时，专业负责人需在接到专业研究人员的报告后立即报告机构办公室，并组织实施对受试者的治疗。⑦每一份完成的CRF经专业质控员质控后，专业负责人在7个工作日内对CRF要进行复核，查对数据并签字。
机构办公室负责“三级质控”，办公室下设专职的医学专业质控员，实行按项目管理全过程负责制。其主要职责包括：①协助专业负责人提请召开伦理委员会审议方案。②临床试验开始前，协助专业负责人对研究者培训（包括方案、法规、SOP等培训）、考核、授权。③临床试验进行中负责每个月1次巡查项目进展情况，记录存在的主要问题，通报给专业负责人并向机构汇报，及时解决发现的问题。④要求临床试验药房管理员严把药物发放关，接到研究者开具的临床试验专用处方后要核对是否按“样本处方”开药，否则将处方退回给研究者。⑤定期核对研究者开具的临床试验专用处方和药物发放登记是否符合要求，巡查临床试验用药物的发放和使用是否按方案执行，是否和CRF表记录相符，检查药房管理人员是否按GCP规范管理试验用药物。⑥不定期抽查检验科、相关功能科室仪器设备的使用、保养、维修是否按已制定的SOP执行。⑦协助做好CRF的质控，每份完成的CRF经专业负责人审核签字后，再由办公室质控员做最后的检查。⑧抽查CRF上的实验室数据是否可溯源，是否真实。
我国GCP明确规定，作为负责发起、申请、组织、资助和监查临床试验的申办方要委派训练有素且尽职尽责的监查员对临床试验的过程进行监查。监查的目的是保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录与报告数据准确、完整并与原始资料一致，确保试验过程遵循试验方案、GCP和现行管理法规。监查员是由申办方任命并对申办方负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况、核实试验数据并作为申办方与研究者之间的主要联系人，其人数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构数。其工作主要包括以下内容。
（1）选择研究者：
监查员应协助申办方选择临床研究单位及研究者，在NMPA确定的国家药品临床研究机构的专业范围内，走访可能参加的研究单位和研究者，确定研究单位或研究者对临床试验的兴趣、对GCP的熟悉程度、能参加试验的人员素质及时间、设备及药品管理情况等，了解受试者可能入组的速度，完成试验需要的时间。根据以上了解的信息，最终协助试验项目负责人确定临床研究单位及研究者。
（2）协助制订试验文件：
监查员要作为申办方和研究者之间的联系人，协助两者共同制订临床试验方案、病例报告表及知情同意书等试验文件，还要协助临床研究负责人准备伦理委员会审批所需的文件，以便在临床试验开始前顺利获得研究负责单位伦理委员会的批准。
（3）准备试验药品和材料：
监查员要协助申办方准备临床试验用药品，按GCP的要求设计药品包装及标签，并在试验开始前将试验用药品、CRF表及其他各项试验用材料及有关文件发送至临床研究单位。
（4）组织研究者会议：
对研究者进行试验药品、试验方案、CRF填写及GCP的培训。
（1）首次监查及中期监查：
临床试验的首例受试者入组后，监查员即应对临床研究单位进行第一次监查。在试验开始后对试验的监查频率应根据试验方案及参加试验的研究单位具体情况而定。
（2）试验药品和材料的供应：
监查员应确保在试验过程中有充足的试验药品供应给研究单位，并保证其他试验材料的及时供应，如CRF、知情同意书、试验用药品发放及回收表、受试者筛选记录表、严重不良事件报告表等。
（3）试验进程：
监查员应与研究者保持密切联系，了解试验进程，确保各个研究单位按时完成受试者入选工作。对于不能按照计划入选受试者的研究单位，监查员应与研究者共同分析原因并协商解决办法。
（4）知情同意书：
监查员需核实所有入组的受试者在参加试验前是否已签署知情同意书，必要时可与研究者讨论有关获得知情同意书的过程。
（5）遵守试验方案：
需确保研究者均严格按照已批准的临床试验方案开展试验，入组合格的受试者，按正确的试验程序进行试验。确认研究者将试验药品仅用于合格的受试者，使用剂量符合试验方案中的规定。
（6）原始资料核查：
确保试验数据的完整、准确、可靠是监查员的主要职责，因此监查员必须在每次监查时将CRF中的所有数据与原始资料进行核对，确保所有数据与原始数据或文件一致。
（7）CRF的检查：
监查员应检查所有的CRF，将CRF记录上的任何错误、遗漏及字迹不清告知研究者，并保证研究者按GCP要求进行适当的更正。同时应确认研究者已遵循试验方案将伴随用药及并发疾病记录在CRF中，并如实记录受试者未做的随访、未进行的检查、退出试验或失访的原因等。
（8）试验药品的管理：
监查员应保证试验用药品按要求妥善保存，确认研究者已告知受试者有关正确使用和退回多余试验用药品的知识。监查员通过对试验用药品的定期检查，可协助研究单位对试验用药品发放及回收进行正确的管理及登记。
（9）盲表的保管：
对于双盲试验，监查员在试验期间应检查盲表是否完整保存。如发生严重不良事件且研究者提出对受试者破盲时，应及时向试验负责人汇报，由试验负责人根据对患者抢救治疗的需要确定是否破盲。如破盲，应作好破盲记录。
（10）不良事件的记录和报告：
监查员应确认研究者将试验过程中出现的所有不良事件正确地登记在CRF的不良事件报告表内。如果是严重不良事件，监查员应确保研究者在规定的时限内通报申办方、伦理委员会及药品监督管理部门。
（11）监查报告：
监查员每次对研究单位监查后或因有关事宜与研究者交流后，需及时完成监查报告交给申办方，监查报告中需包括监查的内容以及就有关重大发现或事实、偏差和不足、结论、为保证依从性已采取或将要采取的行动及建议的措施的陈述。对于不能依进度按时完成试验或严重违背试验方案、GCP及法律法规的研究单位或研究者，监查员有义务及时通知申办方、伦理委员会及药品监督管理部门。
（1）终期访视：当研究单位完成了临床试验，或因研究单位不能依照试验方案或GCP要求进行试验或不能按入组计划的要求纳入受试者而结束试验时，监查员应按照标准操作规程对研究单位进行试验结束时的访视。
（2）回收试验药品和材料：监查员应清点并收回所有未使用的试验药品，按程序进行销毁，保存药品销毁记录，同时收回剩余的其他试验相关材料。
（3）保存试验资料：监查员要督促研究者是否按规定妥善保存必备的试验文件，如CRF、患者签署的知情同意书、原始病历、临床试验批件、伦理委员会批件、药检报告、试验用药品发放及回收记录表、参加试验的研究人员签名录等，保存期至少为临床试验终止后5年。完成终期访视报告，将申办方的所有试验文件归档保存，保存期为5年（从试验药品被批准上市后算起）。
（4）协助研究者向申办方报告试验数据和结果。
GCP规定药物临床试验的申办方应当委托其质量保证部门或第三方对药物临床试验机构和项目进行稽查。其是指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。
（1）临床试验机构稽查：
在临床试验开始前，对选定的临床试验机构的整体情况（包括人员资格、培训情况、试验设施、管理制度等硬件及软件）进行稽查。
（2）研究稽查：
对临床试验项目开展的各阶段，进行GCP、有关法规、试验方案及SOP的依从性稽查。
（3）系统稽查：
对临床试验单位及申办方内部的有关系统（指能形成一定输出的一组方法、程序或环节，主要包括：用药供应系统、人员培训系统、质量保证系统、SOP管理系统、不良事件报告系统、监查系统、数据处理系统、试验资料的归档和保管系统等）进行稽查，还需要制订计划并组织实施，并负责对该项目临床研究团队及相关人员进行培训。
（1）准备与计划：
稽查的准备阶段主要包括选择临床试验项目、确定稽查的试验中心和时间、制订稽查方案并通知被稽查的对象。稽查项目的选择主要根据申办方的新药开发和市场战略的要求。确定稽查的对象可以是所有承担临床试验的中心，也可以是其中的一个或几个。在选择稽查对象时主要考虑的因素是：①第一次承担本公司项目的中心；②承担病例数较多的中心；③入组速度快的中心；④在过去的稽查中存在较大问题的中心；⑤已发现问题迹象的中心。稽查的时间最好在受试者入选人数达20%左右时，这时一方面已经能够根据入选病例和试验开展情况发现问题，另一方面在发现严重质量问题时，能够给予及时的纠正而不至于造成不可弥补的损失。对研究周期长的项目应适当增加稽查的次数。在必要时或法规有要求时，应当进行终期稽查。
（2）启动会议：
在开始稽查前召开启动会议，向临床试验机构的有关人员介绍本次稽查的目的、内容和程序，并请主要研究者介绍试验的有关情况，包括有关人员的基本情况及GCP和SOP的培训情况、伦理委员会的批准情况、知情同意书的签署情况、入选病例情况和试验进展情况等。
（3）查看试验资料和有关文件：
审查实验方案和研究计划及其修改是否经伦理委员会批准；审核SOP及修改、原始记录、病例报告表、仪器设备校准及验证记录、计算机系统的开发及验证文件、总结报告等文件资料。
（4）现场查看：
①是否存在GCP所要求的所有档案资料，例如法规部门、伦理委员会批函、研究方案、研究者说明书、各种合同、研究者简历、签署的知情同意书、原始数据档案、病例报告表、不良事件报告表、有关通信和电话报告、传真、药品签收表、药品发放表、药品回收表、监查访视报告等。②原始数据和CRF表的核对，重点是：是否存在所有的原始数据；比较CRF和原始数据，确认病例报告表数据的准确性和完整性、可读性；任何遗漏、不符和修改是否有说明、记录和存档。③查看仪器设备，包括：就诊设施，试验室设施，计算机设施，仪器保养、维修，监测记录和档案等。④查看药品的储存和管理，包括药品的使用、分发、回收制度和记录；药品的储存条件；清点已用药、待发药、归还药和已被销毁药；查看所有有关药品的入、出记录和档案，入与出不符的说明、记录和存档等。⑤查看监查员职责的履行情况，包括在试验启动前是否对有关人员进行了充分的试验方案和GCP的培训；监查的时间、频度、程序和内容是否适当；对访视中发现问题的记录、纠正和跟踪情况；访视的文件、电话记录、传真等资料是否保存齐全等。
（5）结束会议和答辩：
在稽查结束时，要召开研究者、档案管理人员及其他有关人员、监查员参加的结束会议，陈述发现的问题，并允许上述人员对有关问题进行解释或答辩。
（6）稽查报告：
在稽查结束后，稽查员要向申办方管理层及临床试验研究者提交书面报告。在报告中要列出稽查时发现的问题，依据的标准（GCP、方案、法规或SOP），并提出改进的建议。
（7）文件保存：
稽查员有责任保存下列文件资料①临床试验的主计划表、试验方案和总结报告的副本。②审核和审查的内容、存在的问题、采取的措施等详细记录。③所有SOP的副本等。
视察指药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办方所在地或合同研究组织所在地进行。药物临床试验的视察是确保临床试验遵循GCP等有关法规，确定临床试验资料、数据完整可信，确认临床试验的过程最大限度地减少受试者风险，保护其合法权益的重要措施，是药品监督管理部门对药物临床研究实施监督管理的重要手段。
临床试验视察的内容包括办公室内文件的视察、试验现场的视察、对方案依从性的视察、不良事件的视察、数据可靠性的视察。
（1）研究者文件的视察：
研究者文件的视察可在对一家研究单位的视察中同时进行，也可独立进行。视察时首先应确认研究者完全按照试验方案和标准操作规程实施临床试验，并遵循有关管理规定确认临床试验有关文件的一致性、完整性和准确性。
（2）知情同意书文件的视察：
知情同意书的视察主要是核查其是否包括了所要求的内容，检查知情同意书是否与研究方案表述一致及是否使用了开脱责任的语言。知情同意书的语言应该能被一般文化程度的人理解，避免使用普通人不理解的技术性语言。
一般包括视察病例报告表、原始文件及确认所有受试者在进入试验之前签署知情同意书，试验用药品的管理人员和设备情况。
（1）病例报告表和原始资料的视察：
病例报告表上的所有数据均应在原始资料中有相应的记录。视察人员应检查病例报告表的记录、数据是否与病例或其他原始文件一致，如门诊记录、住院病历等受试者被首次记录的资料。
视察还应核查是否所有的不良事件和合并用药均已被记录在病例报告表中，且所发生的严重不良事件是药品监督管理部门、申办方已知的，合并用药是试验方案所允许的。视察人员应确定发生不良事件的受试者均应得到适当的治疗和必要的随访。
（2）试验用药品保存条件的视察：
视察人员应检查所有试验用药品是否保存在安全和适当的条件下。如试验用药品需要冷藏保存，则应确认冷藏温度是适当的。另外，还应检查试验用药品现存数量及已发给受试者数量的记录，以保证试验用药品管理无误。
（3）知情同意书的现场视察：
在试验现场视察中，应视察所有的知情同意书，以确认受试者或其合法代表或见证人、研究者或其代表是否签署知情同意书，且签署的日期是在所试验步骤开始之前。如因为某些特殊理由使得知情同意书的签署未在试验之前完成，补签时应签署补签当日的日期并说明迟签的原因。
（4）试验设备的视察：
试验现场的视察，还包括对研究方案要求的各种检查设备的视察。如检查设备合格证的有效期和设备使用的SOP，确认试验方案所要求的设备用于完成所需检查准备是充分的。
（5）临床试验人员资格培训的视察：
视察人员应确认研究单位所有参加研究的人员，具备相当的资格并接受了如何依从研究方案实施临床试验的培训。一般情况下视察人员将核查参试人员的个人简历，特别是研究人员接受GCP和相关法规、研究方案如何填写病例报告表的培训记录，以及监查员记录的研究者会议或研究单位试验前会议纪要。
临床试验必须严格按照试验方案进行，违背试验方案可能会使受试者的临床试验数据不可评价，因为相对其他受试者的数据的意义是不同的。如果频繁地严重偏离试验方案，这些数据将无法合并用于进行正确的统计分析。临床数据频繁偏离方案的试验结果，也不会被新药审评专家所接受。对研究方案依从性的视察包括：①是否制订并执行了保证依从试验方案的措施。②所获得的试验数据是否符合研究方案的要求。③试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了研究方案的要求。④监查员是否自始至终按要求进行了监查，且是否发现、了解和报告了有关问题。⑤是否有下列情况的受试者，虽不完全符合入选标准但入组参试，在试验中产生符合排除标准但未终止，接受错误治疗或错误剂量，接受不准使用的伴随用药。
安全、有效是药物临床试验及申报获得批准的基本原则。不良事件的视察包括：
（1）原始记录中的所有不良事件是否准确、完整地记入病例报告表。
（2）病例报告表中的所有不良事件是否在研究报告中准确统计分析。
（3）所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门。
（4）所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护。
另外还应检查在原始资料和病例报告表中是否记录了不良事件的发生时间、相关症状、严重程度、发生频度、所作的检查和治疗、试验用药品相关性判断以及不良事件的最终结果。
（1）数据可靠性视察的内容：
对数据可靠性视察的内容包括病例报告表数据处理和统计分析过程的视察。试验前申办方可在指定的SOP中对数据的容错率作出规定。如出现下列情况时应对数据可靠性进行视察：应有或特定的数据分析被遗漏或省略；受试者访视或检查结果的缺失；受试者未完成试验但没有任何解释；不恰当的知情同意书。
（2）病例报告表数据的视察：
随机抽查一定比例的病例报告表并与原始记录进行核对，确认病例报告表上所有数据是否与原始资料中的一致。试验方案中要求的数据是否已由原始资料完整、准确地记入了病例报告表。
（3）数据处理和统计分析过程的视察：
检查病例报告表中所有修改的数据，核实修改人的签字及日期，检查数据库的录入时间，确认有无潜在的数据修改，并核查是否建立了计算机分析程序的检查程序。随机抽选病例报告表与数据库内的数据进行核对，确认抽查的数据库内的数据与病例报告表中的记录一致。通常一般在视察时发现的数据错误是可以通过提出问题、建议改进的方法得以解决的。因此，加强监查员对数据的核查，协助研究者做好数据的质量控制工作，是提高数据质量的有效途径。
实施GCP的目的是要在临床研究的全过程中，消除各种影响数据真实、可靠的因素，保证药物有效性和安全性临床评价数据的质量，为此必须建立严格的质量管理体系和质量监督制度。质量控制、监查、稽查和视察是GCP保证药物临床试验数据质量的4个重要环节，环环相扣，构成了保证临床试验质量的有机整体。
病例报告表（CRF）是指按试验方案所规定设计的一种文件，用于记录每一名受试者在试验过程中的数据。而电子病历（computer-based patient record，CPR）应有两层含义，其本质是“病历”，而“电子”只是一个限定词，说明它的手段、过程与物质表现形式。
（1）能够准确地按时间序列真实反映患者自入院到出院这一期间的医疗与护理过程。
（2）能够真实反映医务人员对该医疗与护理过程所做的一切记录（包括修改）。
（3）可操作性与易操作性。
（4）有利于提高医疗质量、促进医务人员掌握相应的知识、提高医疗文书质量。
（5）能达到作为法律依据所要求的安全性。
（6）能达到保护患者个人隐私的安全性要求。
（7）信息的记录、传输、保存均以数字的形式。
（1）避免重复：
电子护理病历利用系统资源，在第一时间将患者各种资料与数据以相对应的方式，自动填入相应位置，省去重复书写。
（2）页面完整，符合病历书写要求：
杜绝页面基本项目手工填写可能出现的漏项、错项、涂改等纸质病历书写中不允许出现的问题。
（3）模板功能简化，提高了书写质量：
重症监护系统软件书写电子护理病历设置了模板功能，为医师书写提供了基本框架结构，既节省了病历书写时间，又提高了病历书写质量。
（4）自动录入专科体征、阳性资料：
重症监护系统与检查、检验系统共享相关信息，利用共享平台评估入院患者，直接提取医师病程记录中相关内容和已做检查、检验系统中各种阳性资料，医师只需将与本次疾病无关资料删除，相关资料保存，即可在电子护理评估单中快捷地写好患者的专科体征与阳性资料。
（1）科学管理是成功的首要条件：
实现电子病历是一个复杂的系统工程，科学管理、统筹规划是成功的保证，必须在全国范围内统一组织实施，主要体现在以下几方面①一个统一的领导机构；②一个科学、合理的组织体系；③必要的资金及其运作方法；④各类人员的保证，包括专职与兼职人员；⑤责任、义务、权利的明确；⑥工作效绩的考核与评价；⑦完善的计划。
（2）安全性是获得法律与社会认可的保证：
电子病历的安全问题是关系到其可能实现的首要问题。病历经过几十年的规范化历程，已经非常完善，而传统病历能够实现的要求，计算机完全可以做到，且更为规范、美观、快捷。它保留了手工文字书写文档的一切特性，如真实记录了各级医师对患者的治疗过程、病历修改过程；鉴定笔迹；病历归病案室严格管理等。目前部分医院试行的“准电子病历”多采用文档格式保存数据，通过打印出来医师签字认可，并以此作为依据。其安全性不足主要体现在如下几点：①只有医师名字体现书写者的特性，而传统病历中的每一个字都体现了书写者的特性。②上级医师在计算机的修改过程无法体现，只能保存修改结果，而且不能保证最终结果是由上级医师修改的。③“以打印结果为依据”决定了无法保证医师与患者对它的安全要求，因为无法要求医师像“盖骑缝章”一样进行签名，还易出现计算机内保存的数据与打印结果不同的矛盾（因使用不同文本编辑器打印出错误的结果）。④浏览病历无严格的授权，无关人员有可能看到病历内容，不能保证患者的隐私权。因此，只有以数据库格式、按时间序列记录数据，再加上完善的安全系统，达到取消打印、以计算机保存的结果为法律依据，才能满足作为病历所应具备的安全性。
（3）在实现标准化、规范化过程中要充分体现可扩充性：
辅助子系统是为电子病历的标准化和规范化服务的，其信息量大、关系结构复杂，需要大量人力与时间才能逐步完善，最终可实现“智能化”；再者，医学是发展的，其不断产生新理论、新技术。因此，在系统设计时每一部分都应充分考虑到可扩充性，以便在实施运行过程中不断发展与完善。
（陆峥 赵靖平）