10 ROS1 突变晚期肺腺癌长期生存

【病例简介】

患者男性，60岁。主因“确诊肺腺癌3年，CT发现病灶增大6个月”入院。患者2013年2月因干咳伴右侧颈部淋巴结肿大在当地医院行右颈部淋巴结穿刺，病理（2013-03-17）提示（右侧颈部淋巴结）腺癌转移，免疫组化支持肺来源。全身PET-CT显示左肺下叶结节影，纵隔、锁骨上及全身多处淋巴结肿大，心包积液，均为FDG高代谢。诊断“左肺腺癌并淋巴结、心包转移，T1cN3M1a，IVA期”。2013年3月21日基因检测： EGFR19 、 EGFR20 、 EGFR21 、 K-ras12 、 K-ras13 均未突变。未检测到 ALK 融合基因。遂于2013年3月24日起行化疗治疗，方案为“培美曲塞+奈达铂”6次，化疗后病情明显缓解。2013年8月7日给予“培美曲塞”单药维持化疗9次，定期外院门诊随访肺部 CT及血CEA，病情平稳，肿瘤标志物逐渐恢复正常水平，肺门及纵隔淋巴结较前明显缩小。2016年2月外院查 CEA较前升高（从1.78μg/L升至 10.21μg/L），2016年 3月 21日外院PET-CT提示左肺下叶后基底段结节影较前增大，呈FDG高代谢，考虑肺癌进展；右侧颌下、胸锁乳突肌内侧、上腔静脉旁、双侧肺门、胸11至腰3椎体水平腹主动脉周围多个肿大淋巴结，呈FDG高代谢，考虑淋巴结转移。临床评估肺癌PD，外院予“培美曲塞+奈达铂”4次化疗。2016年6月2日外院复查胸部CT示：左肺下叶后基底段结节影（大小2.7cm×1.6cm），2016年8月9日复查胸部CT见：病灶仍然持续增大，为求进一步治疗收入我院。目前患者偶有咳嗽，无咳痰，无发热、胸闷、胸痛等不适症状。患病以来精神可，胃纳可，睡眠可，大小便正常，无明显体重下降。

入院查体： T 36.9℃，P 86次/min，R 20次/min，BP 125/84mmHg。神清，步入病房。全身皮肤、黏膜未见异常，无肝掌，未见瘀点、瘀斑，未见皮疹，巩膜无黄染，睑结膜无充血，右侧颌下可扪及肿大淋巴结，最大直径约4cm，质地硬，有相互粘连。口唇无发绀。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心率86次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛；肠鸣音4次/min。双下肢无水肿。四肢肌力正常。生理反射正常，病理反射未引出。

既往史及个人史： 高血压病史十余年，血压最高达150/90mmHg，平日服用“卡维地洛、尼群地平”降压，血压控制良好；有糖尿病史3年，血糖最高11mmol/L，口服“二甲双胍、阿卡波糖”等药物，血糖控制良好。否认结核接触史。否认手术外伤史，否认食物、药物过敏史。否认疫区接触史，否认有毒有害物质接触史，吸烟20包年，戒烟3年，无酗酒史。其妹患“小细胞肺癌”，其兄患“肺腺癌”，余家族史无特殊。已婚已育，家人体健。

辅助检查：

外院系列胸部CT扫描：评估患者培美曲塞联合奈达铂化疗和培美曲塞单药维持的疗效（图3-10-1）。

全身PET-CT（2013-03-27）：左肺下叶后基底段见0.9cm×1.1cm结节状软组织病变，考虑为恶性（肺癌）；颈、胸、腹部多个肿大淋巴结，长径介于0.7～4cm，多考虑为转移性病变；心包轻度增厚，心包积液。

全身PET-CT（2016-03-21）：左肺下叶后基底段结节状软组织病变较前有所增大（3.2cm×1.7cm），呈葡萄糖代谢异常增高，考虑为肺癌较前进展；右侧颌下、胸锁乳突肌内侧、上腔静脉旁、双侧肺门、胸11至腰3椎体水平腹主动脉周围多个淋巴结，呈葡萄糖代谢异常增高，考虑为转移性病变，双侧胸膜轻度增厚。

初步诊断：

1.原发性支气管肺癌

病理诊断：左肺下叶腺癌， EGFR 、 ALK （-）

临床分期：cT1cN3M1a，ⅣA 期

RECIST评估：PD

PS评分：0分

2.高血压病

3.糖尿病

【病例解析】

问题1：患者肺腺癌进展的原因是什么？

患者病情有如下特点：①老年男性，有肺癌家族史；②病理确诊左肺腺癌晚期，基因检测敏感突变均阴性，给予培美曲塞两药化疗与单药维持，靶病灶维持稳定近3年；③近期影像学提示原发病灶增大，RECIST评估为疾病进展，提示培美曲塞耐药。鉴于3年前基因检测技术存在很大局限性，且为颈部转移淋巴结病理明确诊断，为了制定个体化治疗方案，拟行支气管镜下二次活检并送基因检测，同时监测肿瘤标记物变化。

支气管镜检查+EBUS-GS（2016-09-07）：气管和各支气管管腔通畅，未见新生物。EBUS探及11R淋巴结不规则回声区，周围被大血管环绕；左肺动脉后方探及12L淋巴结。EBUS-GS探及左下叶B10远端近胸膜处不规则回声区，活检部位为左肺下叶B10×3，并在活检部位刷检×2，送病理及WES基因检测。

肿瘤标志物（2016-09-07）：鳞癌相关抗原：1.2ng/ml，癌胚抗原：20.93μg/L↑，糖类抗原72-4∶31.31U/ml↑。

全身PET-CT（2016-09-08）：肺腺癌治疗后，左下肺肿块（3.2cm×1.7cm），左肺门及纵隔淋巴结、右侧腋窝淋巴结、腹膜后淋巴结、膈肌角淋巴结FDG代谢异常增高，结合病史，考虑左肺肿瘤及其转移所致，余全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢异常增高灶。

左肺下叶刷检细胞学涂片：见恶性肿瘤细胞，非小细胞癌，可能为腺癌。

组织及分子病理（2016-09-12）：（左肺下叶B10后基底段）癌，分化差，结合酶标提示腺癌可能大。免疫组化结果：CK（+），Vim（+/-），CgA（个别+），Syn（-），TTF-1（+），WT-1（-），LCA（-），P63（少+），特染 PAS（-），银染（-），抗酸（-）。

活检组织WES基因检测（2016-09-20）：肿瘤组织样本中单独检测到 ROS1 基因第33内含子与 EZR 基因第10内含子发生断裂融合，丰度约6%，具体融合产物由 EZR 基因第1～10外显子和 ROS1 基因第34～43外显子组成，可引起 ROS1 蛋白激酶持续性激活，并增加克唑替尼的敏感性。

ctDNA的基因Panel检测：样本中未检测到肿瘤特有突变。

综合上述结果，患者为 ROS1-EZR 融合基因驱动的晚期肺腺癌。

【最终诊断】

1.原发性支气管肺癌

病理诊断：左肺下叶腺癌

基因诊断： ROS1-EZR 融合

临床分期：cT1cN3M1a，IVA 期

PS评分：0分

2.高血压病

3.糖尿病

问题2： EZR-ROS1 融合基因驱动的肺癌如何选择靶向药物？

2015年4月21日美国FDA批准克唑替尼靶向治疗 ROS1 融合基因驱动的晚期NSCLC患者，2016年3月11日将其适应证扩大到含 ROS1 突变的NSCLC患者。

【治疗】

自2016年9月开始，患者口服克唑替尼200mg/次，2次/d。3个月后随访CEA下降（从20.93μg/L下降至10.5μg/L），复查胸部CT示：左下肺原发灶较前显著缩小（图3-10-2A、B）。患者后续规律随访，2017年4月外院CEA检查升高至15.02μg/L，胸部CT示左肺下叶结节较前增大（图3-10-2C、D），评估肺癌病情进展，出现克唑替尼耐药。

问题3： EZR-ROS1 融合基因驱动的肺癌克唑替尼耐药后，如何选择药物？

临床研究表明二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和三代 ALK 抑制剂劳拉替尼对 EZR-ROS1 融合基因驱动的肺癌具有良好疗效。2017年4月27日美国FDA批准劳拉替尼用于 ALK/ROS1 融合突变阳性晚期NSCLC的靶向治疗。因此选用劳拉替尼100mg/d作为患者克唑替尼耐药后的二线靶向治疗，用药2个月后复查胸部CT示病灶明显缩小（图3-10-2E、F）。

【随访】

患者每3个月门诊随访，口服劳拉替尼无明显不良反应，至今病情稳定无进展。

【病例点评】

1.驱动基因阴性的晚期肺腺癌目前主要以培美曲塞为基础的含铂两药方案作为一线及维持治疗。该例患者在 EGFR 、 ALK 无敏感突变情况下采用上述化疗方案病情稳定3年余。病情进展后二次原发灶活检发现 ROS1-EZR 融合突变，使得患者获得靶向治疗机会和长期总生存。此病例给我们三点启示：① ROS1 融合突变患者对培美曲塞化疗方案敏感，一线采用含培美曲塞方案化疗可获得超长的PFS；②肺癌存在时间与空间异质性，原发灶活检送基因检测可以更加全面反映肺癌多个亚克隆的基因突变概貌；③肺癌一线治疗进展后给予二次活检送病理与基因检测可以帮助我们发现耐药基因突变。

2.克唑替尼是美国FDA批准用于 ROS1 基因重排驱动的NSCLC一线治疗用药。近期有研究表明在伴有 ROS1 重排的NSCLC的一线化疗和维持治疗中，培美曲塞疗效显著，甚至优于克唑替尼。有病例系列报道患者PFS最长可达42个月。此例患者达到了36个月，远远优于克唑替尼靶向治疗，提示 ROS1 重排成为培美曲塞的疗效预测因子。目前培美曲塞治疗可使 ROS1 驱动肺癌PFS延长的具体分子机制不清。

3.癌胚抗原（CEA）是一种广谱肿瘤标志物，胃肠道的恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤的血清中均可升高。血清CEA水平可预测非小细胞肺癌的疗效、复发和进展。此例患者血清CEA显著升高是疾病进展的标志。因此，肺腺癌患者应常规监测血清CEA水平。

（夏敬文　叶相如　李圣青）

【参考文献】

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[3]TUCKER E R，DANIELSON L S，INNOCENTI P，et al. Tackling Crizotinib Resistance：The Pathway from Drug Discovery to the Pediatric Clinic[J]. Cancer Res，2015，75（14）：2770-2774.

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