第四节
升麻配方颗粒质量标准研究

一、升麻配方颗粒质量标准草案

升麻配方颗粒　Shengma Peifangkeli

【来源】

本品为毛茛科植物大三叶升麻 Cimicifuga heracleifolia Kom.的干燥根茎经炮制并按标准汤剂的主要质量指标加工制成的配方颗粒。

【制法】

取升麻饮片5 000g，加水煎煮，滤过，滤液浓缩成清膏，干浸膏出膏率范围为12%～20%，加辅料适量，干燥，再加入辅料适量混匀，制粒，制成1 000g，分装，即得。

【性状】

本品为黄棕色至棕色的颗粒；气微，味微苦。

【鉴别】

取本品0.25g，研细，加乙醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液，取阿魏酸对照品、异阿魏酸对照品，加乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0502）试验，吸取供试品溶液8μl、对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-二氯甲烷-冰醋酸（6：1：0.5）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

【检查】

应符合颗粒剂项下有关的各项规定（《中国药典》2015年版四部通则0104）。

【特征图谱】

照高效液相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0512）测定。

色谱条件与系统适用性

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（100mm×2.1mm，1.8μm），以乙腈为流动相A，0.05%磷酸溶液为流动相B，按表9-4-1中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.3ml；柱温为35℃；检测波长为320nm。理论板数按异阿魏酸峰计算应不低于5 000。

参照物溶液的制备

取升麻对照药材约0.5g，置具塞锥形瓶中，加入稀乙醇25ml，密塞，超声处理（功率250W，频率40kHz）30分钟，放冷，摇匀，滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液。另取咖啡酸对照品、异阿魏酸对照品、阿魏酸对照品适量，加稀乙醇溶剂制成每1ml含咖啡酸、异阿魏酸、阿魏酸各0.1mg的混合溶液，作为对照品参照物溶液。

供试品溶液的制备

取本品适量，研细，取约0.1g，置具塞锥形瓶中，加入稀乙醇25ml，超声处理（功率250W，频率40kHz）30分钟，放冷，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法

分别精密吸取参照物溶液和供试品溶液各1μl，注入液相色谱仪。测定，即得。

供试品色谱中应呈现7个特征峰，并应与对照药材参照物色谱中的7个特征峰相对应（图9-4-1、图9-4-2），其中3个峰应分别与相应的对照品参照物峰保留时间相同；与异阿魏酸参照物峰相对应的峰为S峰，计算其余各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的 ±10% 范围之内，规定值为：1.44（峰 4）、1.68（峰 5）、1.84（峰 6）、1.88（峰 7）；计算峰1与S峰的相对峰面积，其相对峰面积应在规定范围内，规定范围为：0.050～0.185（峰 1）。

【浸出物】

取本品研细，取约2g，精密称定，精密加入乙醇100ml，照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法（《中国药典》2015年版四部通则2201）测定，不得少于20.0%。

【含量测定】

照高效液相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0512）测定。

色谱条件与系统适用性

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.1%磷酸溶液为流动相B，按表9-4-2中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；检测波长为316nm。理论板数按异阿魏酸峰计算应不低于5 000。

对照品溶液的制备

取异阿魏酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加稀乙醇制成每1ml含25μg的溶液。

供试品溶液的制备

取本品适量，研细，取约0.1g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入10%乙醇50ml，称定重量，加热回流2.5小时，放冷，再称定重量，用10%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含异阿魏酸（C ₁₀ H ₁₀ O ₄ ）应为8.5～20.0mg。

【性味与归经】

辛、微甘，微寒。归肺、脾、胃、大肠经。

【功能与主治】

发表透疹，清热解毒，升举阳气。用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑，脱肛，子宫脱垂。

【用法与用量】

供配方用，遵医嘱。

【规格】

每1g配方颗粒相当于饮片5.0g。

【贮藏】

密封。

二、升麻配方颗粒质量标准草案起草说明

本研究以大生产三批升麻配方颗粒样品进行质量研究，根据国家药典委员会《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》的要求，依据《中国药典》2015年版一部、《广东省中药配方颗粒标准》（第一册）、《天津市中药配方颗粒质量标准》的“升麻”项以及前期研究的升麻标准汤剂质量标准为研究基础，建立符合升麻标准汤剂质量要求的升麻配方颗粒质量标准。

（一）药品名称

药品名称：升麻配方颗粒

汉语拼音：Shengma Peifangkeli

（二）来源

《中国药典》2015年版规定升麻有3个基原，分别为毛茛科植物大三叶升麻 Cimicifuga heracleifolia Kom.、兴安升麻 Cimicifuga dahurica （Turcz.）Maxim.或升麻 Cimicifuga foetida L.的干燥根茎，据文献报道，经对3种升麻抗炎活性的比较分析，在急性炎症反应过程中，抗炎活性大三叶升麻＞升麻＞兴安升麻。我公司将配方颗粒升麻所用基原规定为大三叶升麻 Cimicifuga heracleifolia Kom.，符合药典要求。

（三）制法

升麻配方颗粒的研究以标准汤剂为对照，以出膏率、指标成分含量和转移率、特征图谱的一致性为考察指标，通过单因素实验，确定了提取、固液分离、浓缩、干燥、成型工艺，通过三批中试的验证，考察了升麻中间体及成品制备过程中的量值传递和物料平衡，最终确定了升麻配方颗粒的制备工艺。

（四）性状

根据三批升麻配方颗粒样品的实际性状描述，暂定本品性状为：本品为黄棕色至棕色的颗粒；气微，味微苦（图9-4-3）。

（五）鉴别

升麻的主要化学成分包括三萜及其苷类、有机酸及其衍生物、多糖类成分、色原酮、挥发油及其他化合物等。本研究参照《广东省中药配方颗粒标准》（第一册）、《天津市中药配方颗粒质量标准》的升麻【鉴别】项下方法制定，选用阿魏酸、异阿魏酸对照品及升麻对照药材作为对照，以甲苯-二氯甲烷-冰醋酸（6：1：0.5）为展开剂，按正文鉴别项下方法操作，结果供试品在与对照品相应位置上有对应斑点（图9-4-4）；经试验验证，方法重现性好，因此将该方法收入正文。

（六）检查

1．常规检查

按《中国药典》2015年版四部通则0104颗粒剂项下规定，对升麻配方颗粒的粒度、水分、溶化性、装量差异、微生物限度进行了检查，规定如正文。

2．其他检查

（1）重金属及有害元素：

按《中国药典》2015年版四部通则2321铅、镉、砷、汞、铜测定法（电感耦合等离子体质谱法）操作，采用电感耦合等离子体质谱仪对本品三批进行铅、镉、砷、汞、铜的测定，结果见表9-4-3。

《中国药典》2015年版并没有对中药的重金属及有害元素的限度做统一的规定，只是对特定的品种在检查项下规定重金属及有害元素的限度，经过统计，这些规定了重金属及有害元素的品种，除矿物、动物、海洋类的中药外，大部分规定：铅≤5mg/kg；镉≤0.3mg/kg；砷≤2mg/kg；汞≤0.2mg/kg；铜≤20mg/kg。由表9-4-3可见，三批升麻配方颗粒重金属及有害元素均符合药典规定的限度。暂不纳入标准正文中。

（2）有机氯农药残留量：

按《中国药典》2015年版四部通则2341农药残留量测定法（第一法有机氯类农药残留量测定法——色谱法）中9种有机氯类农药残留量测定法操作，采用气相色谱仪对本品三批进行9种有机氯类农药残留量测定，测定结果表9-4-4。

根据《中国药典》2015年版对中药材有机氯类农药残留量的一般规定，六六六（总BHC）不得过0.2mg/kg；滴滴涕（总DDT）不得过0.2mg/kg；五氯硝基苯（PCNB）不得过0.1mg/kg。由表9-4-4可见，三批升麻配方颗粒中有机氯农药残留量均符合药典规定的限度。暂不纳入标准正文中。

（七）浸出物

按醇溶性浸出物测定法（《中国药典》2015年版四部通则2201浸出物测定法）项下的热浸法测定，对三批升麻配方颗粒进行测定，测定结果为38.66%、25.06%、29.70。

（八）特征图谱

参照升麻标准汤剂特征图谱标准，对升麻配方颗粒特征图谱进行研究。

取三批升麻配方颗粒，按升麻配方颗粒质量标准草案项下试品溶液制备方法制备供试品溶液，测定3批升麻配方颗粒样品的特征图谱，结果见图9-4-5、表9-4-5。

将三批升麻配方颗粒特征图谱使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》进行匹配，生成对照图谱，建立升麻配方颗粒对照特征图谱，如图9-4-6。

（九）含量测定

参考升麻标准汤剂含量测定项、《中国药典》2015年版一部，建立升麻配方颗粒的含量测定方法。

取三批升麻配方颗粒，按照【含量测定】项下供试品制备方法制备供试品溶液，按正文项下色谱条件进行测定，测定三批升麻配方颗粒异阿魏酸含量，结果为15.38mg/g、10.79mg/g、10.89mg/g。结合升麻药材、饮片质量及升麻标准汤剂中异阿魏酸含量测定结果，暂定本品每1g含异阿魏酸（C ₁₀ H ₁₀ O ₄ ）应为 8.5～20.0mg。

（十）性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意

同正文。

（十一）规格

按照制法中制成总量计算，每1g配方颗粒相当于饮片5.0g。

（十二）贮藏

根据颗粒剂易吸潮特点以及稳定性试验结果，包装应密封。

三、小结

本次研究参考《中国药典》2015年版一部“升麻”项下含量测定及升麻标准汤剂含量测定方法，建立了升麻颗粒中异阿魏酸的含量测定方法，并根据升麻标准汤剂的研究结果，确定了升麻配方颗粒中异阿魏酸的含量范围，暂定本品每1g含异阿魏酸（C ₁₀ H ₁₀ O ₄ ）应为8.5～20.0mg。

参照升麻标准汤剂特征图谱的方法，建立了升麻配方颗粒的特征图谱标准，标准中规定，升麻配方颗粒的特征图谱应具有与标准汤剂相同的7个特征峰，并应与对照药材参照物色谱中的7个特征峰相对应，其中3个峰应分别与相应的对照品参照物峰保留时间相同；与异阿魏酸参照物峰相对应的峰为S峰，计算其余特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间值均落应在标准汤剂特征图谱规定的范围内，并对全过程进行量值传递分析，以确保升麻配方颗粒的整体性质量控制。

此外，为提升配方颗粒的质量，确保本品临床使用的安全性，在标准的制定中，利用ICP-MS法测定配方颗粒中重金属及有害元素、GC法测定农药残留量，以期积累数据纳入质量标准。

三批大生产配方颗粒的研究结果表明，其各项指标均在标准汤剂规定质量范围之内，即三批大生产量值传递过程与标汤均一致。说明升麻配方颗粒与升麻标准汤剂物质基础一致。 p7x9tr64TKDYOSrieNpeFQzaIXL7ip3rOpAjebyOr/UNuvyLaRKI8RDC51zgO1p0