第一节
肺癌的发生和发展

研究癌变机制，探索肺癌发生的早期分子事件一直是肺癌分子生物学研究的重点和前沿课题。吸烟在肺癌的发生、发展中起着非常重要的作用。与吸烟相关的肺癌是少数有较高突变负荷的肿瘤之一。无论哪种病理类型的吸烟肺癌患者的平均体细胞突变率都约为8～10/Mb，远高于非吸烟肺癌患者。非吸烟肺腺癌患者的平均体细胞突变率约为0.8～1/Mb。研究发现随着吸烟剂量的增加p53及KRAS相对突变率增加，而EGFR和SMAD4突变率下降，吸烟还会使肺癌的表观遗传发生改变。一般来说，单一突变并不足以引起癌变，但当长期吸烟时人支气管上皮细胞发生表观遗传的改变，此时单一的关键原癌基因如KRAS的突变就可使正常细胞癌变，进而发展为腺鳞癌。但是吸烟导致的细胞癌变到整个肿瘤形成的过程并不清楚。

通过对肺癌患者肿瘤拷贝数的分析发现有些变异是不同病理类型的肺癌所共有的，而有些变异常见于某些特定的病理类型。含有许多抑癌基因的3号染色体短臂的缺失常见于各种病理类型的肺癌。3号染色体长臂上SOX2的选择性扩增常见于肺鳞癌和小细胞肺癌。14号染色体长臂上NKX2-1的选择性扩增常发生于肺腺癌。肺腺癌中最常见的扩增为5号染色体短臂TERT的扩增。一项基于660例肺腺癌组织和484例肺鳞癌组织基因拷贝数的分析发现了一些新的扩增基因，肺腺癌特异的MIR21，肺鳞癌特异的MIR205和两者共有的MAPK1。然而目前很少有研究直接证明这些肿瘤相关基因拷贝数变异对细胞增殖及迁移等功能的影响。

研究发现在小细胞肺癌中抑癌基因TP53和RB1的失活普遍存在，可以认为这两个抑癌基因的失活是形成小细胞肺癌所必须的。TMEM132D、SPTA1和VPS13B突变普遍存在于在早期和晚期、原发和转移以及化疗前后的小细胞肺癌中。有研究表明小细胞肺癌中G→T颠换最常见，其次是G→A和A→G的颠换。约1/4小细胞肺癌都有Notch家族的失活突变。另外，通过表观遗传的调节可以使肿瘤原癌基因高表达、抑癌基因沉默。肿瘤中CpG岛高甲基化与MYC的高表达相关。影响组蛋白乙酰转移酶相关基因，如：CREBBP和EP300基因的突变在小细胞肺癌中较常见。

除了基因编码序列本身的改变会影响其表达外，RNA的转录和剪接等也对基因表达的调控起着非常重要的作用。通过外显子测序和转录组数据的联合分析，研究者发现，肺癌的发生与影响RNA转录的DNA序列的改变、剪接位点的变异和基因的融合有着密切的关系。约3%的肺癌患者有U2AF1突变，此突变使很多基因发生不适当的选择性剪接，如原癌基因CTNNB1，从而使其活化。融合基因在肺癌的发生中发挥着重要的作用，且很多融合基因已经成为肺癌治疗的靶点，如EML4-ALK。约3%～8%的肺腺癌患者有ALK基因的重排，克唑替尼对这类患者有一定的疗效，而阿来替尼的疗效最佳。在小细胞肺癌中RB1重排发生率为13%，其次是TP7为37%。随着转录组研究技术的进步，更多新的肿瘤相关融合基因将被发现，为肺癌的精准治疗提供更多的分子生物学基础。

此外，肿瘤的内部异质性是导致肿瘤治疗失败和耐药的另一个因素。研究者通过对肿瘤进化和内部异质性的研究，能够进一步了解肿瘤发生发展的过程，从而更加主动和有效地控制肿瘤。

肺癌的发生与发展过程是由基因突变、拷贝数变异、转录组调节和表观遗传调节等多个方面共同调控的，并与吸烟密切相关。近年来高通量二代测序技术的发展，促进了肺癌分子生物学的研究，然而，目前尚缺乏对肺癌发生发展过程的多组学分子机制的透彻研究。未来需要更多的科研来阐明肺癌从单克隆起源演化为具有侵袭性肿瘤的整个过程的分子生物学机制，从而帮助我们寻找更为主动的肺癌治疗方法，阻止肿瘤的发生或在早期阶段阻止肿瘤的发展。

（钱坤　张培龙） DLtl1dXxindwMhOX6mliMD4SXF7NE5hEi3hfScYh39rYzKSBA4TfeV+4SjT6UOQg