第五节
肺癌的免疫治疗

肿瘤的免疫疗法可以追溯到20世纪80年代末。法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，假如“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的约束会不会被解除，近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。

肺癌的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、细胞及细胞因子疗法，以及最广为人知的免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）。被称为共抑制受体的免疫检查点是免疫细胞上的一个重要“开关”，在维持免疫系统平衡，负向调控免疫应答方面，是造成肿瘤免疫逃逸的重要“帮手”。从最早研究的细胞毒性 T 细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），再到程序性死亡受体（programmed death 1，PD-1）/配体（programmed death ligand1，PD-L1），还有近年来逐渐被提及的淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene3，LAG-3），T 细胞免球蛋白黏蛋白 3（T-cell immunoglobulin mucin-3，Tim-3），吲哚胺 2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）等，越来越多的研究者从事免疫检查点抑制剂的相关研究。

肺癌免疫治疗同样需要精准预测疗效的生物标志物（biomarker）来筛选出获益人群，但目前临床常见的几项检测指标与疗效的相关性并不高。从已公布的临床研究来看，单一的biomarker可能难以满足临床上的需要，联合多项指标检测是未来的趋势。2019年NCCN指南建议在晚期初治的NSCLC的治疗分群时，除了进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PD-L1检测推荐力度从2A级升至1级。在Checkmate和Keynote多个临床研究中，生物标志物PD-L1的表达情况是主要评估目标之一。Keynote042研究提示肿瘤评分TPS≥1%时，Pembrolizumab组均比化疗组获益更多，总生存期延长。KEYNOTE158研究中同样对生物标志物进行探索性分析，进一步证实了KEYNOTE 028的结果，提示PD-L1的表达能有效地预测Pembrolizumab在SCLC治疗中获益的人群。

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）也是近年来最热门的生物标志物。其定义是通过基因检测体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，定量反映肿瘤细胞携带的突变总数。而最新发布的2019年NCCN指南新增TMB用于识别适合接受“Nivolumab + Ipilimumab”双药联合免疫治疗和“Nivolumab”单药免疫治疗的肺癌患者。主要是依据Checkmate 227和Checkmate 026这两个研究。CheckMate 227的3期临床研究认为在高TMB（TMB≥10mut/Mb）的人群中，从PFS结果来看，Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗具有显著的优势。Checkmate 026研究则再次证明高水平TMB免疫治疗有效性增加。

自2017年5月，FDA批准PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗带有微卫星高度不稳定（microsatellite instability-H，MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠癌、胃癌、宫颈癌、小细胞肺癌等15个不同部位的恶性肿瘤，微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）的概念才被人们所认识。MSI可以分为MSI-H、低度不稳定（microsatellite instability-L，MSI-L）和稳定（microsatellite stability-S，MS-S）；错配修复（mismatch repair，MMR）是指基因错配修复功能，分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR等同于MSI-H，pMMR则等同于MSI-L或MS-S。之前关于MSI的大量研究集中于结直肠癌，关于其在肺癌治疗方面作为生物标志物还有待探究，也有研究认为其属于TMB范畴。除此之外，有研究指出正负向基因，HLA-Ⅰ类分子，TNB，免疫分型，免疫微环境，以及肠道微生物等，都可以作为新一代的生物标志物。还有编码DNA复制过程中的具有校正和修复功能蛋白的相关基因，如 POLD1、POLE、BRCA1、BRCA2、PRKDC、LIG3、RAD17、RAD51C、FANCF、ERCC1等少见的基因状态改变也会影响免疫治疗的疗效，导致非同义突变负荷和TIL数量升高，使患者从免疫治疗中获益。不过目前关于这些免疫治疗生物标志物的临床研究数据比较少，还需要更多的研究积累才能证实。

免疫治疗耐药也是同样不可回避的问题，分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药，耐药机制较为复杂，可能发生于免疫应答中的很多环节，包括T细胞抗原识别障碍、T细胞活化障碍、T细胞效应功能障碍等。通过研究这些耐药机制，制定相应合理的精准治疗方案，如联合用药、应用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）或T细胞受体基因工程改造的T细胞（T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T）的细胞治疗等，来克服免疫治疗耐药。

综上所述，近年来肺癌免疫治疗无论在单药还是联合治疗方面，多项大型临床研究相继公布了令人满意的结果。免疫联合化疗方面，KEYNOTE、Check Mate、IMpower系列研究都证实化疗联合免疫无论在鳞癌还是腺癌患者，联合治疗疗效相比单药具有明显改善，突出了免疫治疗联合化疗作为NSCLC一线治疗新标准的地位。免疫与放疗联合应用方面，PACIFIC研究等让我们看到了对于同步放化疗后巩固免疫治疗这种模式崭新的一面。与抗血管药物联用的惊喜结果，可能为靶向耐药患者提供了新的选择。而外科着重关注的新辅助治疗方面，可以看到免疫治疗单药或联合化疗的应用前景，为将来的研究开辟了一条崭新的道路。在SCLC治疗方面，几项单药或联合用药的临床研究的探索也取得一定的生存获益，为早日攻克SCLC夯实基础。在生物标志物方面，TMB被写入NCCN指南，与PD-L1一同作为独立疗效预测标志物。但具体的检测标准仍然存在争议，而且越来越多的基因或分子在实验研究中被证明与免疫治疗疗效相关，这些问题都有待规范。免疫治疗相关不良反应也逐渐受到重视，反映在不同研究中都有详尽的对比结果，为将来改善患者的生存质量，更加个性化治疗提供了目标。

（钱坤　张培龙） P/atiuwd4arLfg5xs7hTPqUKGci8eogc919eOErsEA32wV+aVlHarYYzDdL4rWpc