第四节
肺癌的分子靶向治疗

肺癌的分子诊断的应用也进一步促进了肺癌早期诊断、分期与治疗的良好发展，分子分型诊断同时指导靶向药物的精准应用。

EGFR突变的发现在NSCLC靶向治疗中具有里程碑意义，其中最常见的基因突变为19外显子的缺失突变（19-del）和21外显子的点突变（L858R），约占全部EGFR突变的90%左右，且均为表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的敏感性突变，此外，还有10%左右为其他少见突变类型。多项临床试验结果显示，一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变患者的客观缓解率（ORR）达58%～84.6%，无进展生存期（PFS）为9.6～13.1个月，疗效显著优于单独化疗。少见突变类型有20位点的T790M突变，T790M突变可以是原发性的EGFR基因突变（约1%），也可以是对一代EGFR-TKI治疗后发生的二次突变，是EGFR敏感突变患者产生获得性耐药的主要原因之一。

NSCLC患者中ALK重排率为3%～11%，腺癌患者ALK重排率约10%。在EGFR和KRAS均为的野生型的腺癌患者中，研究发现ALK重排率超过30%。2016年FDA已正式批准克唑替尼作为ALK重排阳性NSCLC的一线治疗。克唑替尼具有ALK、ROS1、MET三个靶点。ROS1是NSCLC的另一重要致病基因，并且常与其他重要基因改变无重叠。非小细胞肺癌患者ROS1基因重排发生率约为1%～2%。推荐EGFR及ALK阴性非小细胞肺癌患者检测ROS1。ROS1融合基因是克唑替尼的有效靶点，临床研究表明，克唑替尼对ROS1重排NSCLC具有高活性，ORR达72%。

另外，约2%～4%的NSCLC患者存在cMET扩增。cMET扩增是EGFR敏感性突变NSCLC患者应用EGFR-TKI后产生获得性耐药的主要原因之一，在EGFR突变的EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者中，约5%～25%的患者存在cMET扩增。cMET扩增或过表达是有效的生物标志物，可作为筛查工具；联合抑制EGFR和cMET通路是可行的克服耐药新策略。原发cMET扩增是否可作为治疗靶点将成为未来研究的重点。cMET异常除了表现为扩增和过表达，还有一种表现形式就是突变。Tepotinib开展的另一项针对cMET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究显示，Tepotinib单药的ORR高达57.5%。INC280也开展了针对cMET14外显子跳跃突变的类似研究，研究将入组患者分为经治和初治两组，经治患者的ORR为39.1%，初治患者的ORR高达72%。这些结果初步揭示了cMET14外显子跳跃突变成为新靶点的潜力。

2018年11月美国FDA批准Larotrectinib用于具有TRK基因融合的实体瘤患者，轰动全球。这一项Ⅱ期临床研究结果发表于 N Engl J Med ，这一项研究创新性地提出了泛瘤种靶向治疗的新概念，Larotrectinib疗效卓越，筛查TRK基因融合已经非常必要。

在NSCLC中，HER2突变占1%～2%。HER2突变的NSCLC患者以女性、不吸烟及腺癌居多。目前推荐选用曲妥珠单抗、阿法替尼等药物。RET基因重排发生率为1%～2%。对此类患者，卡博替尼等靶向药物的临床试验正在进行中。BRSF突变发生率为1%～4%。BRAF在女性、不吸烟及腺癌患者中更常见，且其通常不与其他驱动基因同时发生突变。目前，针对BRAF突变的靶向药物主要有威罗菲尼和达拉菲尼。KRAS突变在NSCLC中发生率约为25%，突变者预后更差，对此尚无较好的治疗选择。目前主要是针对其下游效应分子MEK抑制剂（司美替尼/曲美替尼）的研究。MEK抑制剂与化疗药物联合治疗已进入临床试验阶段。

（钱坤　张培龙） F8C6AK26DBpVUsgLQm4MGS/2jMOyv8w7NEagi+ZVrZ+3jnBHM/jlva/fgoVSctnf