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吴兆骞出生于官宦世家，少时即聪慧，十来岁时所作诗文已令见者惊叹。及长，他与陈维崧、彭师度合称“江左三凤凰”。不过，就像大多数恃才狂放的才子一样，吴兆骞也性情傲慢，颇招物议。他常常把同窗的帽子拿来当小便壶，老师责问他，他辩解说：“戴在那些俗人脑袋上，还不如拿来装尿。”老师感叹说：“此子异时必有盛名，然当不免于祸。”
老师的预言得到了验证。一场后来被史家们称为南闱科场案的无妄之灾，彻底改写了吴兆骞诗酒风流的写意人生。
顺治十四年（1657）八月，吴兆骞参加江南乡试，中举。就在吴家欢呼雀跃之际，灾难已经悄然降临：右詹事方拱乾的第五子方章钺也在这次乡试中中举，而主考官也姓方，叫方猷。言官由此咬定，方拱乾与方猷“联宗有素，乘机滋弊，冒滥贤书”。方拱乾向朝廷解释，他与方猷素无交往，更没有联宗。
但是，向来对江南，尤其对江南士人没什么好感的顺治采信了言官的说法。他在审理此案时，下令把中举者悉数押往北京，由他亲自复试。这是一场奇特的考试，信奉“学成文武艺，货与帝王家”的读书人在强权面前斯文扫地：考场设在中南海瀛台，举子们身戴刑具如同犯人。每个举子身旁，是两名手持钢刀的“监考”士兵。如此考试，举子们“悉惴惴其栗，几不能下笔”。结果，吴兆骞交了白卷。
关于吴兆骞交白卷的原因，历来有三种说法。其一是说吴兆骞突染风寒，疾病缠身，交了白卷。其二是说吴兆骞受惊失常，不能握笔。其三是说吴兆骞视复试为奇耻大辱，拒绝作答。以吴兆骞的性格来说，第三种可能性最大。复试前，自视甚高的吴兆骞异常悲愤，他说：“焉有吴兆骞而以一举人行贿乎！”
这桩科场案的结局是，两名主考官被斩立决，十八名同考官被绞立决，八名复试不合格的举子被革去举人资格，杖四十，流徙宁古塔，吴兆骞即其一。
至于被当作靶子攻击的方拱乾，他和他的家眷一起，也被流放宁古塔。值得一提的是，吴兆骞与方拱乾虽年龄悬殊，却因共同的命运而在此后成为相知的文友，在蛮荒的绝域，他们通过诗文抱团取暖，打发难挨的流放岁月。