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1．肌少症的定义及对老年生活质量的影响。
2．肌少症的病因、发病机制、诊断标准与诊断途径。
3．肌少症病例的早期发现、治疗与预防的特殊要点。
肌少症的定义、临床特点、诊断标准、诊断途径及病例的早期发现。
肌少症的病因与发病机制、治疗与预防关键。
肌少症的流行病学、病理改变。
肌少症（sarcopenia）又称肌肉减少症，由Rosenberg于1989年首次命名，2016年10月肌少症成为ICD10正式编码的一类疾病（M62.8）。欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older Peole，EWGSOP）于2010年发表了肌少症共识，之后国际肌少症工作组（International Working Group on Sarcopenia，IWGS）发布新共识，并将肌少症定义为：“与增龄相关的进行性、全身肌肉质量减少和（或）肌强度下降或肌肉生理功能减退”。亚洲肌少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）于2019年更新了共识，其保留了上述肌少症的定义。老年肌少症加上了年龄界限，这个取决于各国对“老年人”的年龄界定，60岁或65岁，在我国为60岁。
AWGS提倡早期识别高危人群，早期干预，AWGS2019提出“可能肌少症（possible sarcopenia）”这个概念，即肌肉力量下降和（或）躯体功能下降。“可能肌少症”的提出强调肌少症风险人群的筛查，有利于肌少症的早识别及早干预。
肌少症与活动障碍、跌倒、骨折、增加老年人的住院率及医疗花费，是老年人致残、致死的主要原因之一，严重影响老年人的生活质量，甚至缩短老年人的寿命。
骨骼肌的肌肉质量和肌肉力量随年龄的增长而减少，老年肌少症的发生率逐渐增加。目前报道的肌少症患病率存在较大差异，可能受到研究人群、参考人群、评估方法、诊断标准的影响。据报道，采用AWGS2014诊断标准，在亚洲的4项超过1 000名参与者的研究显示，肌少症的发生率为7.3%～12.0%。
人体骨骼肌分为2种类型，即慢肌纤维（Ⅰ型肌纤维）和快肌纤维（Ⅱ型肌纤维）。
老年肌肉的改变主要表现为肌肉纤维横截面积缩小，70岁以后，Ⅰ型肌纤维的横截面积下降15%～20%，Ⅱ型肌纤维下降40%，肌肉组织快肌纤维向慢肌纤维的适应性转变，神经支配减少，最终导致肌肉质量、肌肉力量以及躯体功能的下降。
在电镜下观察肌纤维变化，可见肌纤维核移至中央，出现环状纤维，纤维断裂、破碎及虫蚀样变，甚至出现空泡；肌束间脂肪细胞增加。同时，电镜下观察发现，肌少症患者的肌球蛋白及肌动蛋白量减少。
肌少症是增龄相关性疾病，年龄是最主要的因素，同时也受多种其他因素共同作用。目前的病因与发病机制有以下几方面：
老年人营养不良和蛋白质摄入不足可致肌肉合成降低；运动量减少及运动强度不足导致肌肉质量减少及肌肉力量下降，而肌肉无力又使活动能力进一步降低。
研究发现老年人70岁以后运动神经元数量显著减少，α运动神经元丢失达50%，神经元的失神经支配会引起肌肉神经源性障碍，支配肌肉的运动神经元数量及功能的衰退会导致肌肉力量及协调性下降。
胰岛素、雌激素、雄激素、生长激素、胰岛素样生长因子均参与肌少症的发病。胰岛素敏感性随衰老而下降，可能与体内脂肪和肌肉变化有关。肌肉作为人体最大的糖原储存位点，在全身新陈代谢中起重要作用。肌肉组织减少导致糖原储备下降、血糖升高及胰岛素抵抗。有研究发现胰岛素抵抗可能是不良肌肉健康的预测指标。目前有大量研究发现，肌肉质量和肌肉力量随着性激素的下降而下降。生长激素和类胰岛素生长因子1（IGF-1）与躯体骨骼肌蛋白质代谢有关。研究发现生长激素和IGF-1是肌肉肥大的主要激活因子。IGF-1可正向调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B途径，促进蛋白质合成，并抑制蛋白质分解。
目前已经证实炎性因子能促使老年肌少症的发生，炎症标志物如白介素-6（interleukin 6，IL-6）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等通过激活泛素蛋白酶体途径诱导肌纤维的分解，最终导致老年人肌肉质量、力量及肌肉功能的降低。
肌肉活检显示老年人的肌细胞凋亡显著高于年轻人，肌细胞凋亡与线粒体功能失常和肌肉量丢失有关。研究证实肌少症主要累及的Ⅱ型肌纤维更易通过凋亡途径而死亡。增龄、氧化应激、低生长因子以及完全制动等可触发Caspase依赖或非依赖的凋亡信号通路。
目前遗传学研究主要集中在一些候选基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与肌少症的表型，包括身体肌肉量、脂肪量和肌肉强度等关联研究，涉及的基因有 GDF-8、CDKN1A、MYOD1、CDK2、RB1、IGF1、IGF2、CNTF、ACTN3、ACE、PRDM16、METTL21C 和 VDR 等。肌少症相关的风险基因在不同种族、不同人群中存在差异，有待更多的研究去证实。
此外，目前的研究认为肠道菌群紊乱可以降低膳食蛋白质、短链脂肪酸和维生素合成，干扰营养物和胆汁酸的生物转化等途径影响骨骼肌合成。肌少症还与不良的心理因素如抑郁、害怕等有关，与非肌少症老年人相比，有抑郁症状的患者发生肌少症的风险更高。睡眠不良引起交感—迷走神经平衡改变、皮质醇分泌异常、促炎症因子增加、蛋白质合成相关激素水平降低，从而影响骨骼肌的质量、力量及功能。
肌少症患者通常表现为消瘦、乏力、易疲劳、虚弱、步态缓慢、走路不稳、反复跌倒甚至骨折、活动障碍、反复住院等，也有部分患者表现为体重增加，但是肌肉力量却日趋下降。肌少症是老年人致残、致死的主要原因之一，严重影响老年人的生活质量及寿命。
EWGSOP2018的肌少症定义强调肌肉力量是首要指标，在肌肉力量下降同时有肌肉质量下降可诊断肌少症，合并躯体功能下降诊断为严重肌少症。AWGS2019认为肌肉力量和躯体功能下降均是肌肉质量下降的结果，而且对预后有不良影响，因此只要肌肉力量或躯体功能下降合并肌肉质量下降即可诊断肌少症，若肌肉力量和躯体功能同时下降，则诊断为严重肌少症（见表4-4-1）。
表4-4-1 肌少症诊断标准（AWGS2019）
（1）肌肉力量检测：目前一般使用握力测试。握力测定经济、简便，推荐在医院、专门的诊疗场所和社区保健常规使用。握力与身体其他部位肌肉的力量中度相关，可以替代更复杂的手臂和腿部肌肉力量测定。目前广泛使用及被推荐的握力计为Jamar握力计。手部残疾（如进展期的关节炎或中风）无法测握力时，可用等长扭矩方法测定下肢肌肉力量如伸膝/屈膝实验，但需要特殊的仪器设备以及专业的培训人员，且没有统一的国际诊断标准，尚未在临床中广泛应用。另外利用最大呼气流速用于评估没有肺部疾病的人群的呼吸肌强度，然而利用最大呼气流速评估肌少症肌肉力量减退的研究资料较少。
（2）骨骼肌含量测定：可采用不同方法测量测定全身骨骼肌总量（skeletal muscle mass，SMM）、四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），或特定肌群或身体某个部位的肌肉横截面积，结果可用身高的平方、体重或体重指数进行校正。临床上，比较常用的是四肢骨骼肌含量用身高的平方进行校正，校正后的骨骼肌含量又称为骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）。
尽管MRI和CT被认为是无创性评估肌肉质量的金标准，但这些设备昂贵、缺乏移动性，而且需要专业使用人员，缺乏统一的临床测量界值，故常用于科研研究。目前临床广泛使用的为双能X线吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry），DXA和生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）。DXA的优点是，当使用相同的设备和诊断界值时，几分钟内即可以出具可重复测定的ASM评估。缺点是，DXA设备也非便携式，不能在社区中使用。DXA的测量也可能受患者的机体含水量状态影响。BIA是根据全身的导电性得出肌肉含量的估计值，不是直接测量肌肉质量，BIA设备便宜、使用广泛、携带方便，但由于品牌和参考人群不同，所估计的肌肉质量有差别。患者机体含水量状态也会影响BIA的测量。
（3）躯体功能测定：目前常用的测定方法包括6米步行速度、简易体能状况量表（Short Physical Performance Battery，SPPB）、5次起坐测试等方法。6米步行速度是指从移动开始以正常步速行走6米所需时间，中途不加速不减速，并至少测量2次，记录平均速度，界值为≥1.0秒。6米步行速度测试快速、安全、可靠，但有场地要求。5次起坐测试指患者在不适用手臂帮助的情况下，记录从坐姿站起来5次所需的时间，界值为≥12.0秒。5次起坐测试耗时短，无场地要求，适合在诊室进行检测。SPPB是包含步速、平衡测试和5次起坐测试在内的一个复合测试，总分12分，得分≤9分时代表体能低下，该测试耗时较长。肌少症诊断临界值详见表4-4-2。
表4-4-2 AWGS2019肌少症诊断临界值
（1）肌少症按病因可分为原发性肌少症和继发性肌少症。原发性肌少症是指主要与年龄相关而无其他具体的致病原因，继发性肌少症指除年龄以外具有其他的致病原因如营养不良、恶性肿瘤、感染、器官衰竭等。区分原发性肌少症和继发性肌少症有助于指导临床治疗。
（2）肌少症按病程可分为急性肌少症和慢性肌少症。肌少症持续时间＜6个月称为急性肌少症，而持续时间≥6个月被认为是慢性肌少症。急慢性肌少症的病因常常不同。急性肌少症常与急性疾病或损伤有关，而慢性肌少症可能与慢性和进行性疾病有关。区分急慢性肌少症有助于评估肌少症的病情及预后。
EWGSOP2提出肌少症的诊断途径是：病例发现—评估—确认—严重程度评价，AWGS2019提出了适用于社区基层医疗机构和医院及研究机构的诊疗路径（见图4-4-1）。在急慢性医疗机构和研究机构中，要求医师做出肌少症诊断时，积极寻找潜在原因并提供个体化干预方案。通过对于肌少症高危人群的及早筛查及进一步检查可助于早期发现病例并早期干预。在社会基层医疗机构中，采用“筛查—评估—干预”，可以对“可能肌少症”人群进行早期识别及干预。
对于诊断途径中的筛查病例，AWGS2019建议使用小腿围或SARC-F或SARC-CalF问卷进行筛查。测量小腿围的方法为使用非弹性带测量双侧小腿的最大周径，界值为男性＜34cm，女性＜33cm。SARC-F量表包含了力量、行走、起身、爬楼梯、跌倒5项内容，总分≥4分为筛查阳性，其对肌少症诊断敏感度低，特异度高，不依赖于检测仪器及界值、不受年龄和性别差异等影响，是简单、快速、有效的筛查工具。SARC-CalF量表中添加了小腿围，提高了SARC-F的敏感性，评分≥11分为筛查阳性。
图4-4-1 亚洲肌少症诊断策略2019
有一位门诊患者，病史如下：女，70岁，因6个月体重下降10kg就诊；其有反复跌倒史，有2次骨折史；平素不爱运动。测量身高：158cm，体重：34kg，BMI：13.6kg/m 2 ，小腿围：27.4cm；SARC-CalF量表：14分。
根据患者的病史，患者为肌少症的高危人群，门诊予以进一步握力、肌肉质量、躯体功能检测，指标如下：握力检测：13.1kg，SMI：4.3kg/m 2 ，5次起坐测试：14.5秒。根据肌少症诊断标准，患者肌肉质量减少合并肌肉力量下降及躯体功能下降，符合严重肌少症。
肌少症属于老年综合征，大部分的患者为老年人，除了年龄因素外，大多数有诱发因素及基础疾病，这些诱发因素（如抑郁情绪）及基础疾病（如感染、肿瘤、骨质疏松、心衰、慢性肾病等）影响着肌少症的发生及进展。故在治疗上，除了进行生活方式的指导、营养干预、运动干预、药物治疗外要排查患者的诱发因素及潜在基础疾病，进行积极干预治疗，对于肌少症患者，及时改善不良的心理及社会环境因素也是相当重要的。
（1）乳清蛋白：乳清蛋白富含亮氨酸和谷氨酰胺，易消化，具有促进肌肉蛋白合成的能力，对于肌少症患者而言，乳清蛋白是最佳的蛋白源。每天补充乳清蛋白30～35g，具有明显的增肌作用。
（2）亮氨酸：亮氨酸是刺激肌肉蛋白质合成的最有力的氨基酸，亮氨酸及其代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸盐（HMB）直接激活mTOR信号通路而促进蛋白质的翻译及合成，改善肌肉功能。
（3）HMB：HMB是一种亮氨酸代谢物，目前的研究发现，HMB有抑制蛋白质分解、降低骨骼肌脂肪含量、促进肌肉再生等作用。目前建议HMB的补充量为3g/d。
（4）肌酸：肌酸是由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸合成的一种氨基酸衍生物。正常的Ⅱ型纤维中肌酸和磷酸肌酸含量特别高。老年人Ⅱ型纤维明显减少，肌酸储存量低，补充肌酸能提高肌肉中的肌酸和磷酸肌酸水平，有助于更长时间和更高强度地运动，从而刺激肌肉质量和力量的增长。
（5）ω-3脂肪酸：ω-3脂肪酸是多不饱和脂肪酸，有减少炎症反应的作用，同时可促进肌肉蛋白质的合成。老年人每日摄入约3g的ω-3脂肪酸可能对其肌肉功能、肌肉力量和肌肉质量产生积极影响。
（6）维生素D：维生素D受体可能在肌肉纤维中表达，维生素D通过维生素D受体参与调节肌细胞的增殖和分化。目前建议肌少症患者，维生素D的补充达到血清25（OH）D≥50nmol/L。根据《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》推荐，肌少症患者维生素D的补充剂量为15～20μg/d（600～800U/d）。
（7）抗氧化剂：抗氧化剂可减少肌肉的氧化应激损伤，对维持肌肉质量与功能有一定的作用。补充维生素E和维生素C可减少氧化应激，改善肌肉功能。
特别提示：目前国内建议肾脏功能正常的老年患者每日达到1.0～1.5g/kg的蛋白质目标量。《老年人肌少症口服营养补充中国专家共识（2019）》建议，存在营养不良或营养风险的肌少症患者在自由进食的同时，可进行口服营养补充。可选择高氨基酸/蛋白质含量、高维生素D含量、高多不饱和脂肪酸（主要是高ω-3脂肪酸）、高抗氧化素含量的制剂。当肌少症患者进食量不足目标量[推荐目标量20～30kcal/（kg·d）]的80%时，建议使用营养补充制剂400～600kcal/d，应在两餐间服用。
运动是减缓骨骼肌质量及功能丧失最好的方式，包括有氧运动及抗阻训练。抗阻训练通过中、高阻力进行少量的重复训练，包括各种肌肉群的收缩，可以增加肌肉的质量和力量。常用的抗阻训练有俯卧撑、静蹲、蹲起等，也可以使用哑铃、弹力带等进行运动。有氧运动（也称为耐力训练）通过大量的重复使用大型肌肉群，影响线粒体质量和毛细血管密度，产生更大的氧气提取和肌肉耐力。常用的有氧运动有慢跑、快走、跳舞、骑自行车等。对于肌少症患者，建议进行规律的有氧运动和抗阻运动相结合的运动方式，目前认为有氧运动和抗阻运动每周至少坚持3次，每次训练20min以上。此外，全身震动、全身肌肉电刺激等亦可用于维持或提高肌力及肌肉功能。
特别提示：老年人参加抗阻训练，需要根据患者的具体情况如伴随的疾病、心肺功能、骨关节情况等制定个性化的方案。包括训练的频率、训练的持续时间、练习的形式、练习的组数、训练的强度、每组重复的次数和训练的渐进性等。老年人的肌肉刚度增大，而结缔组织的弹性变小，某些运动损伤比较容易发生，比如：肩袖与肱二头肌肌腱炎、大转子滑囊炎、股四头肌肌腱炎与撕裂、小腿三头肌撕裂等。特别要注意运动过程中负荷增长的渐进性与动作的正确性。
（1）雄激素/雄激素受体调节剂：研究显示睾酮替代治疗能够增加肌肉质量和肌肉力量，减少脂肪量，不良反应最小。睾酮的作用与剂量相关，低剂量睾酮可以增加肌肉质量并减少脂肪量，大剂量睾酮可同时增加肌肉质量和肌肉力量，对男性和女性均有效。我国台湾地区的一项研究显示，雄激素仅对雄激素水平较低的青年男性患者效果明显，对老年男性及女性患者的效果比青年男性患者差。选择性雄激素受体调节剂如MK-0773、LGD-4033、BMS-564929，仅在某些组织（骨骼肌）中有雄激素作用，而对其他组织器官没有影响，但效果不及睾酮。
（2）生长激素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）/生长激素促泌剂：生长激素能增加肌肉蛋白质，增加肌肉质量，但是多项研究提示其对肌肉力量无改善。生长激素也能促肝脏产生IGF-1，从而影响骨骼肌蛋白的代谢。生长激素类药物的不良反应有水肿、腕管综合征、高血糖、心血管疾病风险、男性乳房发育、氮潴留增加、关节肌肉痛等，目前有效性及安全性有待于进一步的研究。
（3）生长抑素抗体：生长抑素可抑制卫星细胞产生及肌肉生长，有研究显示生长抑素抗体可增加骨骼肌肌肉质量和躯体功能，但确切的临床益处仍不确定。
（4）褪黑素制剂：褪黑素是一种广泛有效的抗氧化剂和自由基清除剂，可以抑制炎症氧化应激，抑制细胞自噬与凋亡，逆转神经肌肉功能障碍。目前，对于褪黑素制剂治疗肌少症的临床证据尚不足，但目前为止无严重的不良反应报道。
（5）益生菌：调节肠道的微生态可以通过多种途径影响肌少症的发生与发展：增加蛋白激酶活性，促进脂肪氧化代谢；上调肌肉线粒体氧化代谢途径，延缓肌肉萎缩；通过促胆汁酸分泌间接介导骨骼肌发育与再生；调节炎症反应等。目前研究提示益生菌在肌少症治疗方面取得一定的进展，但需要更多的临床研究来证实。
（6）其他药物如β肾上腺能受体兴奋剂、血管紧张素酶转换抑制剂等可以增加老年人的肌量，但临床应用和安全性方面均有待进一步研究。
肌少症是增龄相关性疾病，随着年龄的增长，肌少症的发病率增高。人的肌肉质量一般在40岁时达到峰值，之后逐年减少，50岁以后每年肌肉质量减少1%～2%，80岁以后肌肉质量减少可达总量的一半。改善久坐不动的生活方式，合理的营养加上合理的运动方式（规律的有氧运动配合适当的抗阻运动）能有效延缓肌少症的发生。肌少症的危害极大，严重影响老年人的生活质量，增强预防肌少症的意识刻不容缓。预防措施始终贯穿于各个年龄阶段，因为好的饮食及运动习惯将有助于达到理想的肌肉峰值，同时延缓肌少症的发生。
1．肌少症的诊断标准？
2．简述肌少症的营养治疗原则与特别警示？
3．病例分析型思考题：
患者，女性，65岁，因“步态不稳1年”来就诊。患者1年来跌倒3次，其中1次致右肱骨骨折。其3年前丧偶，之后郁郁寡欢，在外院抗抑郁症治疗中，但情绪仍时有波动。患者有糖尿病史8年，平素服用拜糖平控制血糖中，血糖不定期监测。
查体：神志清楚，对答切题，生命体征正常，心肺检查无异常，四肢关节活动好，神经系统检常无异常，SARC-CalF评分为13分，测小腿围为28cm。
思考要点：
（1）考虑患者患什么疾病的可能性最大？说明依据。
（2）为明确诊断，进一步需行哪几项检查？
（3）分析该患者近一年，3次跌倒致骨折的原因？
（4）该疾病的诊断标准是什么？治疗原则是什么？
（袁婷 胡耀敏）
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