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1．阿尔茨海默病的病因、病理及危险因素。
2．阿尔茨海默病的临床特点及诊断。
阿尔茨海默病的临床特点。
阿尔茨海默病的诊断及鉴别诊断。
引入生物标记物的阿尔茨海默病诊断框架。
老年认知障碍是指患者的大脑发育成熟，智能发育正常，但以后由于各种有害因素引起大脑器质性损害，造成持续性智能障碍。通常按引起认知障碍的原因分为两大类：①变性病性，主要包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、路易体变性等；②非变性病性，后者包括血管性痴呆、自身免疫性脑炎、感染性痴呆、代谢性脑病及中毒性脑病等。目前，我国处于老龄化社会，伴随而来的老年性认知功能损害也日渐增多。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的原发性神经退行性病变，严重影响患者及家庭的生活质量，增加社会负担。根据我国流行病学调查显示，65岁及以上人群神经认知障碍（痴呆）总患病率为5.14%～7.3%，其中阿尔茨海默病占50%～75%。国家统计局数据显示，到2019年末，我国65岁及以上人口为17 603万人，由此推算，我国目前AD患者约为750万。而且随着年龄的增长，AD的患病率也随之增高。到2050年，我国80岁以上老年人约1 480万，AD患者总数将接近1 000万人。目前，对于阿尔茨海默病的治疗只能暂时改善症状，并不能延缓或逆转疾病发展，更不能治愈，关于阿尔茨海默病治疗的新药研发也屡屡失败。因此，积极控制危险因素对于阿尔茨海默病的防治至关重要。
阿尔茨海默病是老年人最常见的神经系统变性疾病，主要侵犯大脑皮质，尤其是海马和前脑基底核，以进行性痴呆为突出临床表现。其患病率随年龄增高而增加，女性发病率高于男性（3：1）。
阿尔茨海默病的病因及发病机制不明确，目前认为主要有以下几种学说。
（1）遗传因素：分子遗传学研究发现淀粉样蛋白前体、早老素-1、早老素-2基因突变可能通过增加β-淀粉样蛋白的生成沉积形成老年斑而致病。
（2）神经递质障碍：中枢胆碱能系统与学习、记忆密切相关，胆碱能系统的缺损与痴呆程度呈正相关。其他神经递质如5-羟色胺、生长抑素、去甲肾上腺素及其受体在皮质及海马中也有不同程度的减少，递质改变在AD发病中的意义有待进一步研究。
（3）细胞骨架改变：AD的特征性病理改变之一为神经原纤维缠结，其主要的蛋白质成分为变异的tau蛋白，AD患者脑中异常磷酸化的tau蛋白可以减低微管组装的能力，损害神经细胞。近年来，有证据表明早老素基因突变有可能造成细胞骨架发生病变。
（4）其他因素：高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、病毒感染、文化程度低、独居、吸烟及重金属暴露史等因素也可能参与AD的发病。由于正常老年人脑中也可见到少许老年斑和神经原纤维缠结，因此AD也可能是正常衰老过程的加速。
已有的研究发现AD的主要病理表现包括β淀粉样蛋白（Aβ）形成与清除失衡所致神经炎性斑、过度磷酸化的tau蛋白影响神经元骨架微管蛋白稳定所致神经纤维缠结形成、淀粉样血管生成、神经元变性及突触功能异常等。
从目前研究来看，AD或是一种多因素所致神经变性疾病，其可干预的危险因素主要包括血压异常、糖尿病、血脂异常、睡眠障碍、金属离子代谢异常、抑郁症、教育缺乏及不良生活方式等。此外，还有颅脑外伤、病毒感染、雌激素水平异常、甲状腺功能紊乱、高同型半胱氨酸血症、听力丧失及精神障碍等因素。还有不可干预的危险因素如AD家族史、载脂蛋白（APOE）4基因携带、高龄、母亲生育年龄过低或过高、免疫系统异常等因素。
阿尔茨海默病的临床特点可归纳为CBA 3个核心症状。
AD患者认知功能障碍包括记忆、学习、语言、执行能力、复合性注意、视结构-知觉能力、社会认知能力受损。常见的首发症状是近事记忆损害，表现为遗忘和学习新信息能力受损，如重复发问，乱放物品，甚至忘记重要的事件等。语言障碍包括命名和（或）找词困难，语法和（或）句法错误，语言连贯性和逻辑性受损等，还包括理解困难、书写错误等沟通障碍，导致不愿与外界交流。执行功能障碍可早期出现，包括推理、处理复杂任务能力受损，判断力、管理财务和决策能力下降，社会交往和工作能力减退。复合性注意障碍轻度表现为比既往需更长时间完成常规任务，工作中出现失误等，加重时会无法心算、回忆复述信息等。视结构空间障碍表现为对周围环境（时间、地点、人物）及自身状态（姓名、年龄、职业等）的认知能力缺失，在熟悉的地方迷路，不会辨别时钟，不能识别面孔或常见物品等。社会认知受损表现为性格改变、日常行为不考虑他人感受或明显超出可接受的社交范围。
AD患者精神症状和行为改变包括淡漠、易激惹、抑郁、幻觉、妄想、激越、游荡及尾随等行为表现。中度AD患者激越、焦虑、妄想及异常行为发生率较轻度AD患者更高，是此阶段照料者最关注的症状，需要正确识别和及时有效地处理。临床前期AD轻度行为损害包括动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适、异常的信念和观念等。这些症状均可增加AD的发病风险。
日常生活能力（ADL）包括基本ADL（BADL）和工具性ADL（IADL）。BADL主要包括如厕、进食、穿脱衣、梳洗、行走和洗澡。IADL主要包括使用电话、购物、备餐、做家务、洗衣、独自搭公交车、遵嘱服药和经济自理。AD患者早期即可出现IADL的下降，执行功能和性格改变可能是导致IADL下降的独立危险因素。
除上述核心症状外，阿尔茨海默病还可以有一些其他表现，如后部皮层萎缩，患者无视觉原因出现的视空间、视知觉功能异常；Logopenic型进行性失语症患者词语输出能力减退，而语法、发音及运动语言功能相对保留。语速慢，常因找词出现停顿，语法结构简单但用词准确。命名功能可有损害，对复杂句子理解复述存在困难；额叶变异型AD患者病程早期就开始出现额叶症状如淡漠、行为脱抑制等行为异常，甚至有妄想等精神症状，执行功能受损明显，之后出现记忆力下降、计算力下降、空间能力下降等颞顶叶症状。这些类型的AD虽然临床表现有所差异，但其病理学均属AD范畴。AD患者多采用CBA的顺序进行评估。
当前，ABC综合征的评估主要依靠神经心理量表来实现。因此，选择合适的量表是AD早期干预、全面管理的关键。适合AD早期筛查的量表应具有以下特点：①尽可能覆盖ABC三大症状领域；②具有良好的敏感性、特异性和可重复性；③便捷、耗时短，最好控制在10分钟内，便于老年人独立完成或知情者填写。适用于社区筛查常用量表有痴呆知情者问卷（如AD8）、老年认知功能减退知情者问卷（IQCODE）等。常用的认知功能筛查量表主要有MMSE、蒙特利尔认知功能评估量表（MoCA）、画钟试验（CDT）。确诊量表常用记忆、语言、注意、视空间、执行功能等不同认知领域的组合。AD的疗效评估常采用阿尔茨海默病评估量表（ADAS）。精神行为症状评估常使用神经精神调查（NPI）。日常生活能力主要通过ADL进行评估。综合性评估量表包括临床痴呆评定量表（CDR）、ABC痴呆量表（ABC-DS）等。轻度认知功能障碍（MCI）是介于正常认知和痴呆间的一种过渡状态。MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，日常生活能力基本不受影响，且未达到痴呆的诊断标准。早期识别和诊断MCI有助于进行早期干预，延缓其进展为痴呆，同时帮助患者家庭尽早建立应对措施。MCI的评估常用听觉词语学习测验（AVLT）、动物流畅性测验、Boston命名测验及连线测验等。随着疾病进展，受累脑部区域逐渐增加，ABC症状不断加重或出现改变。
建议：①对于AD患者应进行认知功能、日常生活能力、精神行为症状全面系统的评估；②日常生活能力评估推荐ADL量表，总体认知水平评估推荐MMSE量表，精神行为症状评估推荐NPI量表；③可根据实际情况，选择其他适当的评估量表；④应尽早建立中国AD患者ABC综合征数据库，建立相关量表的中国人群诊断标准和信效度检验。
AD的临床诊断主要根据患者完整准确的病史，结合ABC综合征进行全面系统的评估及依据有关的辅助检查、实验室资料进行诊断。首先确定是否存在痴呆，其次为痴呆是由何种疾病引起。通常经过4个步骤进行诊断。
（1）病史和体检：由于患者的记忆力进行性下降，尤其是近期记忆力下降明显，病史通常由照料者提供。通过对患者定向力、判断力检查，显示患者记忆力下降已影响到其日常生活功能或工作能力。体检应排除神经系统的偏瘫、偏盲及颅神经受损等局灶性神经定位体征。
（2）量表检查支持患者有一个以上认知功能减退，如语言、定向力等。常用量表如MMSE＜20分。
（3）进行性病程至少6个月以上。
（4）选择必要的实验室检查或影像学检查，排除颅内肿瘤、脑梗死、正常颅压脑积水以及硬膜下血肿等。
自1984年美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会发布首个诊断标准以来，相继出现至少7版有影响力的诊断标准。近年来，有关生物标记物的诊断标准引起人们的普遍关注。2011年，美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer Association，NIA-AA）版AD诊断标准将其生物标记物分为两大类：①Aβ积聚的生物标志物，即淀粉样蛋白PET显像中的异常示踪剂滞留和脑脊液Aβ42水平降低。②神经元变性或损伤的生物标志物，包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高。颞顶叶皮层FDG-PET上FDG摄取减少。结构磁共振在特定的脑区如内侧和外侧颞叶以及内侧和外侧顶叶皮层的萎缩。2018年，NIA-AA根据A/T/N分类系统提出了AD的研究框架。该研究框架主要用于指导AD的观察性和干预性研究，体现的是AD的生物学定义。A指Aβ沉积相关的生物标记物，包括脑脊液Aβ1-42下降，Aβ42/Aβ40比例下降或Aβ-PET阳性；T指tau相关的生物标记物，包括脑脊液磷酸化tau升高，tau-PET阳性；N指反映神经退行性变/神经元损伤相关的生物标记物，包括结构磁共振特定脑区萎缩，FDG-PET摄取减少，脑脊液总tau升高。只有A的证据，没有T的证据，被称为AD病理改变；同时具备A和T的证据，则被定义为AD。诊断标准的不断更新，提示AD是一个连续的疾病谱，生物标记物的纳入使得疾病的诊断不断前移。在AD临床前期早发现、早诊断、早干预，必将为AD的研究带来新的希望。
建议：①病史采集和全面系统评估ABC综合征是AD诊断的基础；②MRI结构像及脑PET、SPECT等影像检查辅助诊断AD；③有条件可开展载质蛋白（ApoE）ε4基因筛查和Aβ、Tau蛋白等生物标志物检查。
（1）额颞叶痴呆：该组疾病常隐袭起病，渐进性发展，女性多于男性。早期人际交往能力下降，行为障碍，突出的额叶症状包括欣快、情感迟钝、粗鲁的社交行为、情绪抑制以及淡漠或不能静止。随后出现智能、记忆和语言功能的损害，异常的行为表现常在明显的记忆损害之前出现。
（2）路易体痴呆：一种以波动性认知障碍、持久的注意障碍、视空间障碍、持久复杂的视幻觉及锥体外系表现为特征的疾病，反复跌倒、晕厥、短暂意识丧失、对神经安定剂敏感及各种形式的幻觉等均是支持路易体痴呆诊断的条件。
（3）血管性痴呆：多数起病较急，病程呈波动性、阶梯样恶化。早期自觉症状明显，如头痛、眩晕、肢体麻木、记忆力下降、失眠等，往往伴有焦虑或抑郁心境，自知力、判断力、理解力以及抽象思维能力、人格均能较长时间保持良好，可因不同病变部位而出现不同的局灶症状和体征，如偏瘫、步行障碍、假性球麻痹等。
改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症。
（1）胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）：增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情及出现不良反应程度，调换其他ChEIs或换作贴剂进行治疗，治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应。
（2）兴奋性氨基酸受体拮抗剂：美金刚对中重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用，对于明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗。
（3）与患者交代治疗益处和可能风险后，可以适当选用银杏叶、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等作为AD患者的协同辅助治疗药物。
（4）国外备受瞩目的几项临床试验正在进行中，这些药物总体上有3种不同的作用靶点，分别为直接拮抗Aβ的单克隆抗体或是作用于APP裂解的β或γ分泌酶，大部分药物均未能显示出减缓认知衰退或改善认知功能的作用，或是出现较重的不良反应而终止临床试验。甘露特钠胶囊于2019年在中国批准上市，主要针对轻、中度阿尔茨海默病患者，其可能通过减轻肠道菌群的失调和神经性炎症而发挥作用，但是具体机制仍需要进一步研究。
大多数患者对ChEIs具有较好耐受性，部分可出现腹泻、恶心、呕吐、心率减慢、食欲下降等不良反应。多奈哌齐的不良反应以腹泻最常见，卡巴拉汀最常见不良反应为呕吐，心动过缓者这类药物慎用。少数患者服用美金刚可能出现头痛、眩晕、腹泻和激越等不良反应，注意防止头晕跌倒。老年患者服药期间应关注肾功能。
以患者为中心被认为是AD治疗的基本原则，强调“全人、全程”的管理，即每位AD患者都应在整个康复训练过程中采取积极主动的参与模式。量身制订和实施“以个人目标为导向”的个体化认知康复训练方案，从整体考虑个体及其行为背后的意义，家庭照顾者也需要学习应对策略。通过社会参与为患者及其家庭成员提供康复支持，使患者能够以自我管理的态度，和谐地生活，拥有更高的生活质量。
认知训练通过重复的、标准化的任务提升特定的认知功能、增加认知储备。随着计算机软件开发技术的不断发展，计算机辅助认知康复（computer-assisted cognitive rehabilitation，CACR）训练技术逐渐应用于AD研究领域。它提供简便易行、经济有效、灵活多样的训练模式，从而改善患者的注意力、记忆力及沟通能力，以便满足患者个性化需求。该训练方式可依据患者的兴趣爱好和认知障碍的程度，有针对性地进行训练，具有题材丰富、选择性高、时间精确、训练标准化和结果反馈及时等优势，将越来越广泛地应用于AD。基于“互联网”，通过手机、USB接口连接，进行远程（如居家或社区）一对一或一对若干训练，能随时随地进行认知康复训练。
在临床工作中，AD患者的运动功能障碍，尤其下肢和躯干运动障碍所致平衡和行走能力受损，并未得到足够重视。最近的证据表明步态和认知能力之间有明显的相互联系。平衡功能障碍和步态异常是AD患者跌倒的重要因素，跌倒所致骨折尤其下肢骨折后卧床牵引制动导致的各种并发症，主要为压疮、肺部和泌尿系感染等，是AD患者死亡率升高的主要原因。起立—行走计时测验（timed up and go test，TUGT）是常用的评估平衡、功能性移动能力和步行安全性的简易方法。测试时，靠背坐在有扶手的座位高约45厘米的椅子上，独立站起，并尽可能快地行走3米后转身返回，再转身坐靠回椅背上。用秒表测得患者从背部离开到靠回椅背的时间，记录测试3次的平均值。现已有多种可穿戴式动态步态分析设备用于临床，可更方便快捷地进行定量步态评定。AD患者的运动锻炼主要有以下几方面：①强化自我管理和参与，提高运动康复意识和积极性，避免不活动或少活动，鼓励患者减少日常静坐的时间。例如，短距离步行去超市和商店而不乘车，走楼梯而不乘电梯，预防或尽可能减少继发性废用综合征的发生。②提倡有氧运动，即在氧气供应充分的条件下进行全身大肌群长时间高度节律性运动，如步行、跑步机、骑自行车、游泳、太极拳及八段锦等。③进行改善体力、耐力和柔韧性的运动疗法，对受损的主要运动功能障碍采用针对性的练习和特定活动的学习，研究显示即使严重认知障碍的AD患者接受平衡功能训练后仍能从中受益。
1．阿尔茨海默病的危险因素有哪些？
2．简述阿尔茨海默病的治疗原则及康复管理特点。
3．病例分析型思考题：
患者男性，80岁，大学文化，因“记忆力下降2年”就诊。
现病史：2年前患者出现记忆力下降，但生活自理。近1年症状加重，言语重复明显；忘记近期发生的重要事情；管理自己的钱财存在问题，吃药需要家人协助；不愿出门，独立生活发生困难。
既往史：有冠心病史。
体格检查：神清，对答切题，神经系统检查（-）。神经心理测量（初诊）：MMSE=27分；MoCA=19分；CDR=0．5分。（复诊）MMSE=20分；MoCA=14分；CDR=1分。
实验室检查：常规血生化、甲状腺功能、维生素、梅毒检查均正常。
特殊检查：头颅MRI片显示双侧额颞顶叶脑萎缩，左侧额顶叶散在点状异常信号，脑池脑沟及脑室增宽。PET片检查显示左侧额、颞、顶叶葡萄糖代谢减低。
思考要点：
（1）该患者的病史特点有哪些？
（2）该患者初诊、复诊的诊断及诊断依据是什么？
（3）该患者的症状应如何与其他类型的认知障碍鉴别？
（王智樱）
[1] 马善新，宋鲁平．阿尔茨海默病康复管理中国专家共识要点解读[J]．中国医刊，2020，55（7）：833-840．
[2] 中国痴呆与认知障碍写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会．2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南[J]．中华医学杂志，2018，98（13）：971-977．
[3] 盛树力．老年性痴呆及相关疾病[M]．北京：科学技术文献出版社，2006．