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在1939年出版的荣获法国法兰西学院小说奖的《人类的大地》中，圣埃克絮佩里曾经感慨：“现在的战争，连用来保护人类的东西也能破坏了。在今天，已经不是献出一点儿血来增加民族活力的问题了，自从使用飞机和芥子气以来，战争早已成为鲜血淋漓的外科手术了。”并且他很理性地呼吁说：“为什么要互相憎恨呢？我们应该团结，因为我们都在同一个星球上，都是同一艘船上的成员。”
1939年9月1日，圣埃克絮佩里所畏惧的战争终于成为现实，同月4日，他收到动员令，被任命为图卢兹-弗朗卡扎基地教官。但是后勤工作并不能使他满足，经过四处奔走，虽然军医给他开出“不适合军方任务”的诊断，不过他还是被分配到圣迪济耶的奥康特基地的战略侦察飞行大队。那个时候对飞行员所下达的命令异常混乱，任务充满了危险，不过对他来说，“死亡早已经不是庄重，也不是严肃，更不是悲伤，只不过是无秩序的标记罢了”。虽然他为了保障说话的权利，挺身和西欧的纳粹战斗，“但是看到全世界都为此荒废，连骨髓都感到了气馁”。
他所属的部队为了避开德军势如破竹的攻击，转移到了阿尔及利亚。1940年6月22日，停战条约签订，他也在7月底离开所属部队，到妹妹加布里埃尔家里住了两个月，随后抛弃在这个悲剧的时代最需要他的老母亲和家人，一个人逃亡去了美国。
然而在美国，他感受到的只有美国人对法国人满怀不信任的露骨眼光，并且由于他主张“停战是正确的”，也饱受在美国流亡的法国同胞的责难。他一句英文也不会说，交不到一个美国朋友，日夜后悔自己抛弃了在德军的压迫下挣扎的祖国。在这样孤独的生活中，他除了写作之外，没有别的寄托。在不到两年的逃亡时间里，他写出了《战争中的飞行员》《给人质的一封信》《小王子》，以及《要塞》的大部分原稿。1942年2月，《战争中的飞行员》英文版发行，受到美国年轻读者的热烈欢迎，为挽回法国的荣誉做出了重大的贡献。
1942年11月，美军登陆北非，圣埃克絮佩里开始设法留在北非的连队，终于在第二年5月到达阿尔及尔基地的飞行大队。但是在一次飞行中，由于操作失误，折损了一架飞机，从此圣埃克絮佩里被禁止飞行。随后他寄居在好友的公寓中，专心写作《要塞》，但因为生活孤独而且枯燥无味，进行得并不顺利。另一方面，由于他在美国的那一段经历，因而他跟“超级爱国者”戴高乐派失和，这导致他的作品在北非被禁止发行，而在被占领下的法国，德军对他的著作也采取同样的措施。这对于一直以作品和行动来表达理念的圣埃克絮佩里来说，无疑是最大的屈辱。
他在失意中度过了黯淡的8个月，幸好在昔日好友夏桑上校的安排下，他于1944年4月被编入上校所属的第三十二爆击战队，并且获准再度出任飞行工作。
7月31日清晨，圣埃克絮佩里从科西嘉岛上的波雷塔基地起飞，任务是侦察包括自己的故乡里昂在内的法国南部。但是在任务达成后返航途中，飞机被德军击落，于是圣埃克絮佩里就像小王子那样，永远从地球上消失了。