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长期高血压可导致高血压性肾损害，如不积极干预，最终可导致慢性肾功能衰竭（CRF）。国外高血压肾损害是终末期肾脏病（ESRD）的第 2 位病因，国内则继慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病后居第 3 位，且有不断上升趋势。因此，了解高血压肾损害进展的危险因素，并探讨其防治策略，将有助于极大减少ESRD的发生率及并发症，延缓慢性肾脏病的进展。高血压肾损害危险因素分为不可逆危险及可逆危险因素。
1）出生时低体重
出生时低体重指出生时体重<2 500 g，包括早产儿、胎龄 37 ～ 42 周的足月小样儿和胎龄 42 周以上胎盘功能不足的过期产儿。出生时低体重的婴儿不但围生期死亡率及并发症发生率高，且日后生长发育也受影响，成年后发生高血压病的概率高于正常出生体重儿。患儿出生时低体重肾单位数目减少、平均肾小球体积增大。动物实验和临床观察均证实肾单位数目与高血压及肾损害有关，一旦发生肾损害更易发生肾功能不全。
2）年龄
年龄与高血压和肾损害均有关，是高血压及肾损害的一个独立危险因素。高血压患病率随年龄增长而增加，就总人群而言，年龄每增加 10 岁，高血压发病的相对危险性就增加29.3％～ 42.5％，平均血压也会随着年龄的增长而升高，尤其是收缩压。同时，随着年龄的增长，肾脏的结构和功能发生变化，eGFR和肾脏血流量（RBF）成线性下降，这种因年龄引起的肾功能下降与肾脏血管收缩和结构改变有关，且会随心血管疾病的危险因素如高血压、糖尿病、吸烟等加剧。
3）性别
高血压患者男性较女性肾损害发病早且病情重、进展快，这种性别差异在女性更年期前尤为明显。Sandberg分别对雌雄高血压大鼠进行肾动脉结扎研究发现，雄性大鼠比雌性大鼠肾小球硬化指结扎研究发现，雄性大鼠比雌性大鼠肾小球硬化指蛋白增加 1.8 倍，且上述结果独立于血压的影响之外，提示性别是高血压肾损害的独立危险因素；该研究对阉割的大鼠分别给予二氢睾酮和雌二醇替代治疗后，则能防止发生肾脏损害，指出雄激素可能参与了高血压肾损害的病理过程。
4）遗传
血压是多基因遗传，具有明显的家族聚集性，约 60％的高血压患者有家族史，高血压患者直系亲属的血压水平较非高血压患者高，双亲血压正常的子女，患高血压的概率只有3％；双亲为高血压患者的子女，患病概率则增为 45％。
高血压肾损害也与部分高血压的候选基因多态性有关。所谓高血压候选基因是指已知的参与血压调控机制蛋白质的编码基因。如血管紧张素转换酶基因呈现插入（insertion，I）/缺失（deletion，D）现象，明确DD型患者的血清ACE水平较高且血管损伤最重，国内较国外人群DD型所占比例明显减低，这可能是我国高血压肾损害患病率较国外低的原因之一。黎磊石等指出，血管紧张素 1 型受体（ATIR）A/CI 166 等位基因可以作为高血压患者肾脏损害的遗传标志，ATlR AC基因型发生肾脏损害的相对危险度为AA基因型的 4.29 倍。此外，血管舒缓素基因及缓激肽β 2 受体基因异常可能参与高血压肾损害过程。
任何导致血压升高的因素都可作为肾损害的危险因子，此外，高血压自身特点及并存临床情况也与肾损害密切相关。
1）高血压危险因素
①不良生活方式。
A.饮食偏嗜：高钠饮食是造成高血压的危险因素。不同地区人群高血压患病率和血压水平与钠盐平均摄入量显著相关，摄盐越多，患病率和血压水平越高，盐敏感的人群更为明显，其机制与血容量增加及水钠潴留有关；此外，高钠饮食还可加重肾损害，这种作用既与血压升高有关，又与高盐直接损伤肾小球足细胞修复功能和影响氧化应激状态密切相关。
膳食中钾及蛋白质的摄入量与血压呈负相关；钙摄入不足，摄入过多的饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸比值降低，均可导致血压升高。
B.吸烟：吸烟是公认的心脑血管病危险因素，可以导致血压升高，并降低降压药物的疗效。烟草中的尼古丁等有害物质可以兴奋中枢神经和交感神经，促使儿茶酚胺释放增加，引起心率增快，周围血管收缩，长期大量吸烟导致小动脉持续收缩，动脉壁平滑肌细胞变性，血管内皮受损，血管壁增厚，引起全身小动脉硬化，加速高血压的发展。
Tylicki等研究发现，高血压肾损害患者中吸烟者较不吸烟者尿蛋白排泄率明显增加，且吸烟越严重，尿蛋白排泄率越高，提示吸烟是加重高血压肾损害的危险因素。吸烟影响肾损害可能与氧化应激、血管内皮细胞损伤及加重动脉粥样硬化有关。
C.饮酒：中度以上的饮酒既直接升高血压，又影响降压药物的效果。目前，采用“标准杯”对饮酒量进行评估。所谓标准杯，指酒精含量约 12 g的酒量（约合 360 g啤酒、103 g葡萄酒或 30 g白酒）。中度以上饮酒指每天饮酒量超过 2 个标准杯者。我国流行病研究证实，平均每天饮白酒大于 50 mL（约含酒精 24 g，即 2 个标准杯）者，比不饮酒者收缩压和舒张压分别高 3.0 ～ 4.0 mmHg和 1.0 ～ 2.0 mmHg，且血压升高的幅度随饮酒量增加而升高。
D.缺乏体力活动：正常血压人群中，久坐和体力活动不足者与活跃的同龄对照者相比，发生高血压的危险增加 20％～ 50％。运动既有助于改善高血压患者并存的临床症状，又降低患者血压水平，其机制可能与缓解交感神经张力、增加扩血管物质产生、改善内皮舒张功能、影响机体糖脂代谢等因素有关。
②社会心理因素。长期精神紧张、烦躁、愤怒、噪声等恶性刺激，劳累、睡眠不足、焦虑、恐惧及抑郁等都可导致并加重高血压。其原因为应激状态下，大脑皮层兴奋、交感神经活性增强、儿茶酚胺释放增加，引起血管收缩。此外，长期的精神应激可导致血管平滑肌细胞增生肥大，使血压持续升高。
③炎症因素。高血压是一种潜在的炎症状态，其靶器官损害伴随炎症反应的发生。早在 2001 年，Bautista等即首次报道血清C反应蛋白（CRP）水平升高为高血压的独立危险因素。Sung等也发现，高血压患者血清CRP均值显著高于血压正常者。胡伟等通过病例对照研究发现，高血压的患病危险随着CRP增高而增高；CRP高含量与吸烟和胰岛素抵抗共同对高血压有正向叠加作用，可加剧高血压的进展，同时与靶器官损害的发生也有一定关系。CRP促进和加速高血压及肾损害发生发展的可能机制：A.高浓度CRP直接参与局部和全身的炎症反应，损伤血管内皮细胞，使其释放NO及前列腺素减少，并使血管对内皮依赖性舒血管物质反应减弱，血管阻力增加；B.高水平CRP促进血管内皮细胞增生、迁移，使血管内膜增厚，促使动脉粥样硬化形成与进展，而致血管重构、阻力增加；C.高水平CRP等炎症介质可激活内皮细胞、巨噬细胞及多核白细胞释放内皮素 1 及其类似物，诱导血管内皮细胞表达黏附因子，加剧动脉粥样硬化、高血压及肾脏损害进程；D.炎症加重白细胞的氧化应激反应，使超氧阴离子释放增多，超氧阴离子又可消耗NO，钝化其舒血管功能。
④其他分子生物学机制。Mennuni等研究发现，多个分子生物学机制参与高血压肾病的发生发展：A.RAAS（肾素血管紧张素醛固酮）系统的激活将会降低肾脏血流量（RBF）和肾小球滤过率（eGFR），增高肾小球毛细血管压力，提高内皮素-1（ET-1）的表达，促进炎症，促进活性氧（ROS）的产生，促进细胞增殖及胶原的合成；B.肾小球性高血压会导致肾小球毛细血管拉伸，增加内侧壁的厚度，增加肾小球蛋白滤过率及肾脏足细胞的损伤；C.氧化应激反应会活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，诱导线粒体，促进ROS生成，降低NO生物利用度，促进脂质过氧化反应，促进生长因子的产生，导致纤维化和炎症反应；D.内皮细胞功能受损引起NO生物利用度下降，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、内皮素-1 及血栓素A2（TX A2）共同导致肾血管收缩及血管损伤；E.肾小球性高血压导致肾小球硬化，氧化应激反应导致小管—间质纤维化。以上 5 点共同作用，最终导致肾脏损害，引发高血压肾病。相互之间的关系如图 3.1 所示。
2）高血压自身特点
①高血压病程及程度。高血压病程及程度与肾损害呈正相关，Perera的研究证实，单纯高血压 15 年约 42％的患者出现肾损害，推测一般 10 ～ 15 年原发性高血压出现肾损害临床症状，但因为患者存在其他危险因素，实际时间可能有差异，肾损害也不完全一致，MRFIT结果显示，血压正常偏高（135/85 mmHg）的患者，发生终末期肾病的风险较正常血压（120/80 mmHg）高 2 倍；而三级高血压患者，风险则增至 12 倍，所以不仅要对重度高血压患者严格控制血压，对 1、2 级轻度高血压乃至血压正常偏高的人群也应积极干预，才能有效地防治肾损害的发生。
②血压的盐敏感性。盐敏感高血压是根据个体血压对盐摄入改变的不同反应界定的。目前尚无统一规范的测定方法和判定标准。Weinberger等的研究表明，盐敏感高血压患者占原发性高血压患者的 5l％。作为原发性高血压的一种特殊类型，盐敏感高血压最显著的特点是肾脏损害的易感性，表现为肾损害出现早、程度重，且多伴有胰岛素抵抗。
研究显示，美国 73％的黑人原发性高血压患者具有盐敏感性，而白人高血压患者中盐敏感性患者仅占 56％，但在继发的肾脏损害中，前者是后者的 2 倍。其中，除种族遗传因素外，充分说明了血压的盐敏感性在肾损害发生发展中的重要促进作用。
③血压昼夜节律。血压昼夜节律是影响高血压肾损害及其预后的因素，如Mallion等发现非杓型节律高血压患者尿蛋白排泄量明显增加。Liu、Amar等均发现非杓型节律的血压与ESRD患者较高的心血管事件有关，血压节律也是高血压血液透析患者长期心血管事件的独立预测因素。
④脉压。脉压与高血压肾损害具有一定相关性，脉压增大是高血压肾损害的独立危险因素。脉压越大，肾损害越严重，且早期即出现肾损害。代表大动脉顺应性的脉压对肾功能的损害作用独立于收缩压，其机制可能是肾动脉弹性减小，顺应性降低，动脉脉搏波传导速度加大，导致肾脏中、小动脉承受更大的压力波，血管壁发生粥样硬化性狭窄，最终影响肾功能。
图 3.1 高血压肾病发生发展的分子生物学机制
3）高血压并存临床情况
①阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征影响高血压的机制与疾病发生时的病理生理变化有关。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发生时最主要的急性病理生理变化是间歇性低氧血症和继发的高碳酸血症。低氧血症和高碳酸血症可刺激化学感受器引起交感神经系统活性增强，从而使心脏、肾上腺、阻力血管活动增强，导致夜间血压升高。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发生时多伴有觉醒反应，压力感受器异常、内皮功能障碍、血管重坦、胸内压增高、回心血量增多，左心室射血分数增强等，也与血压升高有关。
②超重或肥胖。体重与血压有极大相关性，超重与肥胖不但是高血压的独立危险因素，而且与肾损害关系密切。
肥胖（BMI>30 kg/m 2 ）是微量白蛋白尿和蛋白尿发生的重要预测因素，它增加了肾脏损害发生的危险性。Bigazzi、Ribstein等发现肥胖的高血压患者尿白蛋白排泄率（UAE）增加。Kasiske等对存在肥胖基因的小鼠肾功能进行观察，发现GFR开始升高渐至正常，最后GFR降低伴进行性白蛋白尿和肾小球硬化。研究提示，腰髋比例与肾小球受损的危险性成正相关。肥胖多与胰岛素抵抗、高血压、高血脂等并存，共同作用加剧了肾损害的发展。
③代谢综合征。高血压常合并代谢异常，如腹型肥胖、高血脂、高血糖及胰岛素抵抗等，其中胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，多项文献研究显示，胰岛素抵抗或代谢综合征是高血压患者亚临床心血管事件及肾脏损害加重的危险因素。Mule等发现高血压合并代谢综合征患者心肾损害加重，表现为左室肥厚和尿微量白蛋白增加。Tsioufis等也发现合并代谢综合征的高血压患者尿微量白蛋白及尿蛋白/肌酐明显增加。
④高尿酸血症。高尿酸血症与高血压关系密切，既是高血压肾损害的独立标志，又是其独立危险因素，高血压与高尿酸血症之间相互影响，共同作用，加剧了肾损害的进展。
高血压合并高尿酸血症的患者肾损害较重，机制如下：
A.高血压本身引起肾损害。
B.高血压导致高尿酸血症加重肾损害。高血压既可引起全身大血管的损害，导致肾血流量减少，肾小管受损，影响尿酸排泄；也可造成微血管功能障碍，组织缺血缺氧，使乳酸水平升高，影响尿酸排泄，引起高尿酸血症；同时尿酸形成过程中的底物增加从而加重肾损伤。
此外，高尿酸血症加重肾脏损害还与尿酸介导的血管平滑肌细胞增殖和炎症反应有关，尿酸盐在肾脏沉积，通过环氧化酶 2 途径导致血管平滑肌细胞增殖，损害动脉内膜，加重动脉粥样硬化；同时又可激活肾素血管紧张素醛固酮，加剧肾脏缺血；还可激活血小板、5-羟色胺等血管活性物质，减弱乙酰胆碱介导的血管舒张作用，导致外周血管阻力增加，又可进一步促进高血压的发展，两者形成恶性循环。
⑤高同型半胱氨酸血症。大量研究表明，高同型半胱氨酸血症可促进动脉硬化及血栓性疾病，影响全身血管，导致高血压等疾病的发生，被认为是一种心血管疾病新的独立危险因素。一项研究表明，血浆高同型半胱氨酸血症浓度升高将会增加收缩期高血压的发病危险性。而在高血压病伴脑梗死的患者中，高同型半胱氨酸血症与颈动脉内中膜的厚度呈正相关。致病机制目前认为有以下主要方面：
A.内皮毒性作用。高同型半胱氨酸血症通过自身氧化作用，产生羟氧由基、过氧化氢等氧自由基，参与氧化应激反应，引起内皮细胞损伤，诱导细胞凋亡。高同型半胱氨酸血症还可参与脂质过氧化，影响一氧化氮合成酶的表达，使一氧化氮合成减少，并促进其降解，使血管平滑肌细胞增生肥大，管壁增厚，弹力纤维退变，促进粥样硬化斑块形成，导致大动脉弹力减退，缓冲功能下降。
B.刺激血管平滑肌增生。高同型半胱氨酸血症可以促进钙离子内流和细胞内线粒体对钙离子的释放，引起血管平滑肌的增殖；而血管中膜平滑肌的增殖及向内膜下迁移，是早期动脉粥样硬化的主要病理改变。
C.致血栓作用。高同型半胱氨酸血症可抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达，降低抗凝血酶的活性，促使血小板黏附聚集，从而破坏机体凝血与纤溶系统之间的平衡，导致血栓形成或动脉粥样硬化。
D.代谢紊乱。高同型半胱氨酸血症可影响糖、脂肪、蛋白质及低密度脂蛋白的代谢，高同型半胱氨酸血症可加强低密度脂蛋白的自身氧化。
（复旦大学附属中山医院 王 琦 邹云增）