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认识到高血压的危害与降压能够获益后，推动了对降压药的开发与高血压治疗临床试验的发展。20 世纪 50 年代，治疗高血压的浪潮泛起，发现良性高血压并非无害。纵向Framingham心脏研究得出结论：良性高血压增加死亡率、心血管病发病率，且与血压升高的幅度成正比。
19 世纪后期至 20 世纪中期，学术界和临床医生逐渐认识到限盐在高血压治疗中的意义。1904 年两名法国医生首次明确提出，食物中盐过多可能是引起高血压的原因之一，并且报道了一些患者在减少盐摄入后成功降低了血压，但是没有引起国际上临床医生的重视。直到 20 世纪中期，盐对血压的影响才引起医生的充分重视。美国Duke大学的Kempner教授在一组包括 500 名患者的临床观察中，对 322 名患者严格限盐，每日 150 mg，该组患者平均动脉压下降超过 20 mmHg，且心脏体积回缩，心电图的T波改变逆转，降压效果相当理想。此后的 25 年里有不少临床试验均证明，限制盐摄入量对降低血压有意义。
1946 年，恶性高血压、重度高血压使用戊胺喹治疗，有效降低恶性高血压，减少靶器官损害，但是副反应大。
1949 年，使用神经节阻断剂治疗高血压成功，但是疗效差，持续时间太短。
20 世纪 50 年代，使用利尿剂治疗。1958 年美国Lundbeck Inc.公司上市氯噻嗪注射剂，随后氯噻嗪口服制剂上市，成为第一个有效、耐受良好的降压药。
20 世纪 60 年代，使用β受体阻滞剂。
20 世纪 70 年代，使用钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）。
20 世纪 80 年代，使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）。
20 世纪 90 年代，使用血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ）、受体阻滞剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）。
70 多年来，没有发现经得起临床检验的新的高血压靶点。20 世纪 90 年代以后，没有根据新的靶点设计的新降压药。寻找新的靶点、开发新的降压药仍然是重要任务。
当时不少医生认为，交感神经过度兴奋是高血压的主要原因，交感神经切除术一度作为治疗高血压的有效手段，在 20 世纪 40 年代后期到 50 年代早期非常流行，但其效果有限。这一方法并没有完全被淘汰，直到今天仍有大量的人群研究对其效果进行评价，提高临床证据。
20 世纪五六十年代，Robert Platt与George Pickering两位著名医学科学家之间发生了为时不短的关于高血压自然属性的争论，即关于高血压是否遗传的争议。Platt主张高血压具有遗传性，是一种单基因疾病。而Pickering坚持高血压是多基因疾病。今天看来，这个争论没有必要。因为分子遗传学已经清楚证明，高血压是多基因遗传病。但是，也确实存在一些单基因遗传或寡基因遗传高血压。Platt在英国接受过良好的传统医学教育，根植于传统的医学，认为高血压是一种特殊的疾病。而Pickering是英国临床研究奠基人Thomas Lewis的门生，把血压看作一个定量生物学的变量，认为高血压是一种极端情况。
1959 年，美国第一个Framingham研究结果发表，给出了这一争论的答案：高血压是一种多基因疾病，是心血管疾病的危险因素；可产生动脉硬化性心血管情况，包括冠心病、脑梗死、周围动脉疾病，是心力衰竭的主要危险因素，证明了Pickering的观点是正确的。1914 年，美国保险公司已经计算过，申请保险之初，收缩压 161 mmHg的患者死亡率是参保之初收缩压 142 mmHg患者的 2 倍（据此计算保费）。20 世纪 60 年代，高血压研究与治疗持续进步，直到 1966 年，高血压自然属性的争论仍然存在。Charles Friedberg在《心脏病》（ Diseases of the Heart ）一书中写道：血压<200/100 mmHg是轻度良性高血压，不是降压治疗的指征。高血压患者的很多症状是精神神经因素所致，为精神神经质。很多专家仍然相信高血压是老龄化的自然过程，40 岁以上收缩压=“年龄+100”属于正常。
20 世纪 50 年代，严重舒张压升高导致恶性高血压，故这一时期，临床与科研均聚焦于舒张压。1968 年，George Pickering在其著作《高血压》一书中，简要描述收缩期高血压（仅仅收缩压升高）后写到，本书不再进一步考虑这种类型的高血压。20 世纪 50 年代，从第一个降压药问世，几乎所有降压药临床疗效研究均以舒张压变化为疗效指标。Alberto Zanchetti医生回忆，1989 年他在世界卫生组织的国际高血压学会会议中提议将收缩期高血压写入指南，但是他的提议被否决。否决者认为，没有证据显示降低收缩压会获益。最新研究结果显示，收缩压与舒张压均能够独立预测脑卒中与冠心病死亡风险。收缩压高被重新认为是高血压并发症风险的重要因素。今天，几乎所有高血压指南均根据收缩压与舒张压对高血压进行分类。高血压可以是收缩压与舒张压均升高，也可以是单纯收缩压升高或单纯舒张压升高。
1977 年美国发布了JNC-1，成为高血压防治的里程碑。JNC-1 撰写成员由美国心肺血研究所任命，代表大多数医学组织。JNC-1 提示，血压≥ 160/95 mmHg的所有患者，1 个月内应重新检查；年龄 50 岁或 50 岁以下的患者，血压 140 ～ 160/90 ～ 95 mmHg，每 2 ～ 3个月检查血压 1 次；年龄大于 50 岁的人群，血压 140 ～ 160/90 ～ 95 mmHg，6 ～ 9 个月检查血压 1 次；除非舒张压≥ 105 mmHg，一般不予特殊处理。JNC-1 强调治疗舒张压，并没有推荐根据收缩压进行高血压分期。1977 年JNC-1 报告的发布，推动了对高血压的干预。从 1977 年开始，越来越多的大规模临床试验数据问世，降压重点转向收缩压，特别是针对年龄大于 55 岁者。
2003 年发布JNC-7，引入高血压前期的概念，强调改变生活方式、规律监测既往认为正常的人，如血压 120 ～ 129/80 ～ 89 mmHg的人。高血压干预既有生活方式干预，也考虑药物干预。JNC-1 发布的时候，有不到 30 种降压药，至 2003 年JNC-7 发布的时候，常用降压药已有 23 类 104 种。除利尿剂与β受体阻滞剂外，CCB、ACEI、ARB均是疗效好、相对安全的降压药。这些降压药使高血压患者达标率在 50%以上。大量证据证明，降压可减少心血管事件。全球性高血压知晓率、治疗率、控制率均明显提高，西方发达国家心脑血管病死亡人数降低 50%之多。