性状与基因异常

可以想象，每个独特个体的遗传密码多么复杂。46条染色体上有上千个基因，由30多亿对碱基有序排列而成。所有这些信息形成遗传密码，遗传密码必须精确无误地复制到数万亿人体细胞中。复制过程中的错误或变异时有发生，有些甚至遗传至下一代。有些情况下，只有少数碱基对出问题。但有时，也会发生整条染色体被破坏、丢失、过度复制的情况。

本节将介绍出现遗传错误时，人们可能会遗传的一些疾病或健康问题。科学家已经辨明数千种遗传疾病，本书将介绍几个例子，以便学生更好地理解基因如何造成人类疾病与人体畸形。随着科学研究的逐步深入，我们将不断了解更多相关遗传密码，将来有望利用基因疗法或其他方法解决严重的健康问题，甚至治疗某些致命疾病。

显性与隐性

前文已经提到染色体成对出现。很多人类性状由等位基因（同一基因的两个版本，位于一对染色体上）之间显性与隐性的关系决定。也就是说，如果一个人的一对染色体分别遗传了一个显性等位基因、一个隐性等位基因，显性基因将决定性状。假设拱足等位基因为显性，扁平足等位基因为隐性。如果你遗传了两个显性等位基因，或显性、隐性等位基因各一个，就会长出拱足。如果你遗传了两个隐性等位基因，分别来自父母的两条染色体，就会长出扁平足。由于这种显性、隐性的关系，显性等位基因决定的性状比隐性等位基因决定的性状更有可能表现出来（更多显性性状见表2.2）。这些性状中，你有哪些？

显性与隐性关系不仅决定拱足、卷舌能力等性状，还对遗传疾病与基因异常有影响。以下章节中，我们将介绍显性与隐性等位基因的遗传病、X染色体遗传病，以及染色体异常。

显性遗传疾病 亨廷顿氏舞蹈症是一种常见的显性遗传疾病。这种疾病是遗传性的，但是患者直到30岁以后才会显露病征。亨廷顿氏舞蹈症会持续伤害大脑与神经系统，损伤智力，削弱肌肉控制能力，破坏平衡能力与语言能力。控制亨廷顿氏舞蹈症的基因已被发现位于4号染色体上。这种疾病比较罕见，每10万个新生儿中只有4～7个患亨廷顿氏舞蹈症，欧洲西部人口最容易患这种疾病。目前为止，还没有根治亨廷顿氏舞蹈症的方法。

我们来仔细看看图2.6，图中显示的是当父母一方或双方患有亨廷顿氏舞蹈症时，子女遗传该疾病的可能性。图左侧显示父母中一人有亨廷顿氏舞蹈症显性等位基因（H），也有不会显露性状的隐性等位基因（h），由于疾病基因为显性，这位父亲或母亲将患上亨廷顿氏舞蹈症。父母中另一人携带两个隐性等位基因（hh），因此不会患上亨廷顿氏舞蹈症。一般来说，两人生育的孩子中，有一半可能会遗传显性基因，患上疾病，另一半可能会遗传两个隐性基因，避免这种疾病。图右侧显示如父母双方都有亨廷顿氏舞蹈症显性的等位基因，其子女遗传该疾病的可能性大大增加。

隐性遗传疾病 与显性遗传疾病略有不同，人们必须遗传两个隐性等位基因才会患上隐性遗传疾病。因此，只有当父母双方都显露性状（有两个隐性等位基因）或携带性状（有一个隐性等位基因）时，子女才会遗传隐性性状。囊肿性纤维化是较常见的一种隐性遗传疾病，由7号染色体上的基因控制。囊肿性纤维化影响人体内分泌黏液的器官，常受影响的包括肺、胃肠道、胰腺、肝脏等。囊肿性纤维化患者常出现严重的呼吸问题和肺部感染，但由于针对症状的诊治技术越来越先进，患者预期寿命也从几十年前的20岁左右延长到现在的40岁左右。囊肿性纤维化也是白种人最常见的隐性遗传疾病，每2 000个白人儿童中大约就有一例囊肿性纤维化患者。几乎每25个白人中就有一人携带囊肿性纤维化的隐性等位基因。囊肿性纤维化基本与亚洲人无缘，在非洲人中也很少见。图2.7以囊肿性纤维化为例介绍了隐性性状的遗传模式。

镰状细胞病（SCD）是全世界最常见的一种遗传疾病。镰状细胞病是一系列疾病，表现为血红蛋白受损，血红蛋白是红细胞内的一种物质，负责将氧气从肺部传送到身体各个部分。这一系列疾病中最著名的就是镰状细胞贫血，在非洲裔和拉美裔人群中最为常见。每400个非洲裔新生儿、每1 000个拉美裔新生儿中大约就有1个患病。有地中海地区、中东地区和美洲原住民血统的人群也有患病风险。11号染色体上的基因导致血红蛋白受损，进而形成镰状细胞病。正常的红细胞软软的、圆圆的，而内部血红蛋白受损的红细胞，输送完氧气之后变得僵硬、弯曲，形状与镰刀相似。镰状细胞有黏着性，可能在身体各处小血管内结块，破坏身体组织。美国多个州内医院定期进行简单的血液测试，诊断新生儿是否患有镰状细胞病。这种疾病还可以通过产前基因检测查出来。镰状细胞病有多种治疗方法，但目前为止只有通过骨髓移植才有可能治愈，而骨髓移植需要合适的捐献者，实施风险大。基因研究人员希望开发一种基因疗法，修正基因，或者阻止致病基因发挥作用并活化不同基因，重新生成健康的血红蛋白，从而治愈镰状细胞病。

X连锁性状 X连锁（伴性）性状是指男女发生频率不同的性状，由X、Y染色体上的显性与隐性等位基因决定。女性有两个X染色体（XX），而男性有一个X染色体、一个Y染色体（XY）。Y染色体体积小，携带遗传信息较少（Y染色体见图2.1）。因此，X染色体上的大多数等位基因在Y染色体上没有对应基因，从而导致男性比女性更容易显露隐性遗传疾病性状。

血友病（甲型血友病，亦称典型血友病）是一种常见的X连锁遗传病。血友病患者血液内缺少一种凝血剂，一旦出现割伤或严重擦伤，有可能流血致死。如果男性X染色体遗传了血友病隐性等位基因，即使Y染色体上携带有助于凝血的显性等位基因也无法避免疾病。女性则幸运得多。即使她们有一条X染色体遗传了血友病隐性等位基因，另一条X染色体上几乎总有显性等位基因主导凝血机制。这些女性不会患病，只不过有可能将疾病基因遗传给子女。女性只有在两条X染色体都遗传了隐性等位基因的情况下，才会罹患血友病，而这种情况极其罕见。X连锁隐性遗传性状还有进行性肌营养不良症、色盲、某些种类的视网膜色素变性（导致失明的一大因素）等，这些健康问题在男性中更为普遍。

X染色体上的显性等位基因疾病则是另一种情势。女性（有两个X染色体）比男性（有一个X染色体）遗传X染色体致病基因的概率高出一倍。又因为致病基因是显性基因，任何一条X染色体上遗传了该基因，女性都会患病。因此，女性比男性患病的概率也高出一倍。幸运的是，X连锁显性遗传病十分稀少。抗维生素D性佝偻病是其中一例，女性患病率高出男性一倍。患病儿童伴有肾脏问题，骨骼生长所需的钙质生成受阻。患病婴儿在1岁时就开始出现四肢畸形，生长缓慢。雷特氏综合征（导致严重的精神发育迟滞）也是一种X连锁显性遗传病。这种疾病仅出现在女性中，因为遗传该病的男性数量极少，且出生之前就已经死去。一般来说，如果女性有一条染色体上携带致病基因，另一条染色体上就会有隐性（不致病）基因，不致病基因足以支撑女性胚胎存活。但是男性不同，小小的Y染色体不携带不致病基因，所以只有致病基因发挥作用。致病基因破坏力强，会导致男性胚胎流产。

脆性X染色体综合征也是一种特殊的性染色体疾病。这种疾病与X染色体受损有关——染色体一端受损，且含有可致病的受损等位基因。脆性X染色体综合征可导致面部畸形、脑部损伤，进而导致精神发育迟滞。每4 000～6 000名男性中就有一位脆性X染色体综合征患者，比女性患病率高出一倍。脆性X染色体综合征是导致男性精神发育迟滞的主要疾病之一，仅次于唐氏综合征（介绍见下节）。

你可能已经发现，很多性状并不完全遵循基因遗传的显性与隐性模式。很多（有人认为是大多数）性状是多基因性状，即性状形成涉及多种基因的共同作用。发展心理学家十分关注的复杂性状，如智力、性情等，就受到多种基因的影响。而且更复杂的是，很多基因具有多效性，即某个基因或某组基因影响多个性状。因此，可以想象，研究复杂性状遗传十分困难。

染色体异常

每160个新生儿中就有一个的染色体数目或结构出现问题。大多数的胎儿流产都是染色体异常造成的。正常情况下，每个精子和卵子都有23对染色体。然而，在减数分裂形成配子的过程中，精子或卵子有可能缺少或多出一条染色体。大多数时候，这种情况会导致早期流产。

不同于其他染色体异常，21号染色体异常不会造成流产。21号染色体是最小的染色体之一（见图2.1）。如果多了一条21号染色体，婴儿就会患上唐氏综合征。唐氏综合征别名“21三体综合征”，因为这种疾病是由21号位上出现的三条染色体造成的。典型的唐氏综合征患者身形矮小，手指粗短，易出现心脏问题，寿命较短（见图2.8）。患者还伴有精神发育迟滞，智商一般在25～50之间（正常人平均智商为100）。唐氏综合征是导致精神发育迟滞的最主要遗传性疾病，40%中到重度的精神发育迟滞是由这种疾病造成的。一般来说，典型唐氏综合征成年患者心智水平停留在7～8岁儿童的水平，寿命大约50岁。但是，寿命与种族关系密切。白人患者平均寿命50岁，非洲裔美国人25岁，其他种族则仅有11岁。造成这种差异的部分原因在于防护条件不同，例如，对于并发症的药物或手术治疗、预防措施的质量等。

95%的唐氏综合征患者因卵子形成时，21号染色体对没有正常分裂，导致多出一条21号染色体，从而患病。图2.9表明，随着母亲年龄增大，婴儿患病概率明显增加，但研究人员尚不清楚原因。可能因为母亲年龄增大导致卵子质量下降，进而导致染色体异常。35岁产妇风险过高，医生通常建议怀孕早期进行基因检测，检查胎儿染色体是否异常。尽管多方强调“高龄”产妇会导致婴儿患病概率增加，但读者还需注意，因年轻母亲生育率高得多，所以多数唐氏综合征患儿都是由35岁以下的母亲所生。

性染色体异常 除了造成21三体综合征（唐氏综合征）以外，多出一条染色体通常还会导致流产或婴儿出生数月内夭折。不过，有一个例外——性染色体。即使性染色体缺少或过多，婴儿也可以存活——实际上，性染色体数目异常是人类最常见的遗传疾病之一。每500个新生儿中就有1个患病。表2.3列出了几种性染色体异常遗传疾病。下节，我们将介绍医生最常使用哪些诊断技术，检查胎儿是否遗传或罹患遗传疾病。

产前筛查与基因检测

父母在怀孕期间感到忧虑是十分正常的，特别是家族有遗传病史或婴儿有其他风险的时候。幸运的是，现在医学专家可以帮助父母减轻妊娠期焦虑。孩子出生之前，医生可以通过多种手术方法检查遗传疾病和其他潜在问题。最常用到的方法包括超声检查、羊膜穿刺、绒毛取样等。还有一些手术方法已经成形或正在测试，涉及分析母亲血液中的胎儿DNA和RNA。这些手术方法只需进行母体血液分析，无须对子宫施针，因而母亲和胎儿都比较安全。

超声波检查（超声），即技术人员利用设备将声波对准孕妇腹部，设备读取返回的声波信息，生成胎儿和周围结构的图像。医生可通过超声检查判断胎儿是否存在健康问题，可以检测到一些结构性缺陷，如心脏、神经管、脊柱等部位的缺陷。超声检查可以在妊娠期随时进行。可以选择进行3D和4D超声检查。前者中声波从不同角度发回，通过电脑程序形成一个立体图像，后者则可以实时查看该立体图像。图2.10的超声图像清楚地显示了胎儿形状。

我们永远不会忘记第三胎（之前已经有了两个儿子）的超声检查。医师检测时，设备在我的腹部移动，显示器上出现两个小胎儿，依偎在一起。起先，我们还以为看到了重影，毕竟重影在超声检查中很常见。但医师告诉我们，那不是重影，而是一对异卵双胞胎姐妹。两个儿子，两个女儿，我们太幸福了！得知两个小宝贝都很健康，我们马上开始考虑其他事情：怎么同时给两个宝贝喂奶、换尿布？我们的小汽车怎么装下六个人？（我们后来把小汽车换成了面包车。）

如果父母很有可能将缺陷遗传给子女，或母亲年龄超过35岁，医生通常会建议进行基因筛查。以羊膜穿刺为例，医生将针经母亲腹部、子宫刺入包裹胎儿的羊膜囊。同时，技术人员利用超声波显示胎儿位置，引导针刺入羊水。针上带回少量羊膜囊内的液体，其中含有胎儿脱落的细胞。技术人员将细胞放入实验室培养，从培养的细胞中分离出染色体，按大小排列组成核型，进行基因检测。图2.1所示染色体图即为核型。通过核型分析，医学专家可以检测出上百种遗传疾病，特别是染色体异常引起的疾病。如果有单基因病或其他家族遗传病，可以进行特殊测试，检查疾病相关基因。

怀孕14周后可进行羊膜穿刺，1～2周能出结果。羊膜穿刺导致不良后果的概率为1/200。穿刺时，针靠近胎儿，可能导致伴随早产风险的子宫收缩，甚至流产，穿刺带来的伤口和病菌可能造成严重感染。由于以上风险，医生一般不会进行羊膜穿刺，除非胎儿可能罹患其他遗传疾病或并发症，情况危险。

绒毛取样（CVS）的实施时间早于羊膜穿刺，大约怀孕9周就可以进行。绒毛取样只需几天就可以出结果。进行这种手术时，医生通常将一根长针筒经阴道插入子宫，有时也会将针经腹部、子宫刺入（与羊膜穿刺类似）。医生在胎盘绒毛膜上采集细胞。下一章会介绍绒毛膜细胞源自受精卵，其染色体和遗传密码与胚胎内部细胞相同。和羊膜穿刺一样，专家可以通过培养这些细胞，构建核型，进行基因检测。绒毛取样的优点在于实施时间早于羊膜穿刺，可以让父母早几周了解胎儿情况。如果胎儿出现严重缺陷，父母可能要终止妊娠，那么，越早诊断越好。过去，进行绒毛取样的流产风险很高（几乎是羊膜穿刺的2倍），还有可能导致胎儿四肢畸形，但现在安全性已经有所提高。近来有研究表明，两种手术风险差不多。尽管绒毛取样导致胎儿四肢畸形概率很小，专家仍建议怀孕满10周再做手术。图2.11展示医生如何通过绒毛取样和羊膜穿刺采集细胞。