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秦王政二十一年（公元前226年），秦王政任命王贲为大将军，攻打楚国。很快，王贲的军队就攻下了楚国十几座城池。秦王尝到了甜头，就想一举消灭楚国，于是就问李信将军：“秦国军队所向披靡，楚国军队不堪一击。如今我想一举消灭楚国，李将军认为需要派多少兵呢？”
秦朝设置御史大夫，主要掌管朝廷机要文书、处理地方事务、监察朝廷。
李信是个年轻的将领，十分气盛，夸口说：“大王，攻打楚国这样的国家不需要费多大的力气，依我看，20万兵就已经是富富有余了！”
秦王听后非常高兴，说道：“好！李将军果然智勇双全。不过，我还应该听一听老将军王翦的意见。”于是，秦王又问了王翦同样的问题。
王翦是个久经沙场的老将，性格沉稳。他想了想，对秦王说：“大王，楚国是六国中实力比较强的国家，我们千万不能因为得了几座城池就骄傲自大起来。依我看，要想把楚国消灭，至少也要60万兵。”
秦王一听，非常不满，心中暗想：人家李信只和我要20万，你却和我要60万，真是老糊涂了。想到这，秦王就说：“哎！看来王翦将军是老了！明明20万人就能办的事，却偏偏要用60万人。这次攻打楚国的事情，我看你就不用去了，交给李信将军吧！”
王翦知道秦王在挖苦自己，也不多说话，眼看着李信和蒙恬带领着20万大军前去攻打楚国。他干脆以有病为理由向秦王提出辞职，回家乡养病。秦王觉得现在有李信一个人就足够了，也就没阻拦他。
第二年，李信和蒙恬带领秦国军队开始进攻楚国。由于兵力不足，很快秦国军队就有些支撑不住。后来，李信和蒙恬又中了楚国的计谋，结果秦国不但没有消灭楚国，自己反而吃了不小的败仗。
秦王听到这个消息后，气得暴跳如雷，这时才想起当初是错怪了王翦。为了表示自己的诚意，秦王亲自来到王翦的家乡，向王翦道歉。秦王笑呵呵地对王翦说：“老将军在家养病已经有很长时间了，病也养的差不多了吧！哎！都怪我一时糊涂，没有听从老将军的计谋。现在李信被楚国打败，让我们秦国军队的威名受到了玷污。”
说到这，秦王装出一幅可怜的样子，对王翦说：“老将军虽然有病在身，可现在正是关键时刻，您总不会忍心把我一个人丢下吧！秦国的军队还需要您指挥呢！”
王翦听后心中暗笑，不过并没有表现出来，而是很为难地说：“大王，不是我王翦不愿意为大王出力，实在是疾病缠身，没法带兵啊！”
秦王知道王翦还在埋怨自己，就对他说：“老将军一向气度非凡，过去的事就让它过去吧，何必那么耿耿于怀呢？”
王翦见时机成熟，就对秦王提出了要求：“大王想让我带兵也不难，不过必须给我60万人马。否则我是不会答应的。”
秦王见王翦答应带兵，马上说道：“老将军说的是，老将军说的是！只要老将军肯带兵出战，什么事都听你一个人的。”
就这样，王翦带领着60万大军，准备出发。临行前，秦王亲自送王翦到了灞上（今西安东南）。王翦回过头说：“大王放心，臣一定会完成您交给的任务。不过请您先赐给我大片的肥沃土地和田宅吧！”
秦王推笑说：“老将军真是会开玩笑！你如今带领我们秦国的士兵攻打楚国，如果凯旋的话那将会是大功一件，难道还怕以后没有好日子过？”
王翦却一本正经，很严肃地对秦王说：“给大王当将军，即使立了再大的功劳也封不了侯爵。如今，大王正信任我，我只好趁机和您要点东西，好为我的子孙后代留下点产业。”
秦王听后愣了一下，然后哈哈大笑，目送王翦离去。
这个王翦还真是个“执著”的人，在前往楚国的路上，他先后五次派使者给秦王送书信，向他讨要田宅。这时，王翦的部将对他说：“将军，您是不是有些太贪了，怎么可以这样呢？”
王翦笑了笑，回答说：“你当我真是看上那点田宅啊！咱们的大王是个多疑的人，今天他把全国的兵力都给了我，心中难免会对我有所猜忌。如今，我派人去和他要田宅，那是表示我对秦国是忠心的，没有别的想法。”部将听后，心中暗暗佩服王翦做事周全。
秦王政二十三年（公元前224年），王翦带领秦军攻取了楚国陈以南直到平舆一代的地方。楚国一听说这次带兵的将军是王翦，而且还带来了足足60万人马，吓得赶紧把全国的兵力集中在一起，拼死抵抗王翦的队伍。
公元前219年，为向岭南进军，秦始皇命人在湘水、漓水间开凿灵渠。
王翦一看两军僵持下来了，也不着急。他命令秦国部队与楚国部队对峙，但就是不出兵应敌。这下可难坏了楚国，他们接二连三的派人挑战，可王翦理都不理他们。王翦非但不派兵出战，反而好吃好喝招待自己的士兵，没事就让他们洗洗澡，和自己说说话。时间一长，秦国的士兵也就放松了。
这天，王翦问部将：“现在我们军队的士兵都在做什么呢？”
部将回答说：“他们整天没什么事可做，现在正玩投石和跳远的游戏呢！”
王翦一听，笑了笑说：“好！时机已到，可以出兵了！”
再说说这时的楚国军队，他们见找不到战机，已经开始向东转移。当王翦带领着秦军追击楚军时，楚国军队根本没来得及防备。结果，楚国军队全线撤退，连将军项燕也被秦军杀死。王翦大获全胜，趁机占领了很多城池。